派罗欣-小小圆桌会

持久免疫控制在慢性乙型肝炎治疗中的价值 目录 持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制 目录 持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制 我国是慢性乙型肝炎大国 5岁以下儿童的HBsAg携带率为0 96 1 59岁人群HBsAg携带率约为7 18 现有慢性HBV感染者约9300万人其中慢性乙型肝炎患者约2000万例 慢性乙型肝炎防止指南 2010 慢性乙型肝炎严重威胁患者生命 慢性乙型肝炎疾病进展三部曲肝炎肝硬化肝细胞癌 正常 肝硬化 肝癌 抑制病毒复制或消除HBV治疗终点 降低肝硬化 肝癌发生率改善生存 慢性乙型肝炎的治疗目标 EASLguidelinesJHepatol2009 自然史的启示 慢性乙型肝炎是免疫介导的疾病 HBeAg阳性慢乙肝 免疫控制期 HBeAg阴性慢乙肝 HBVDNA ALT 抗HBe 免疫耐受期 免疫清除期 非活动性携带者 激活 WongSNetal ArchInternMed2006 婴幼儿期HBV感染的自然史一般可认为地划分为4个期 即免疫耐受期 免疫清除期 非活动或低 非 复制期和再活动期 非活动或低 非 复制期 表现为HBeAg阴性 抗 HBe阳性 HBVDNA持续低于2000IU ml 相当于104拷贝 ml 或检测不出 PCR法 ALT水平正常 肝组织学无炎症或仅有轻度炎症 这是HBV感染获得免疫控制的结果 大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少 慢性乙型肝炎防治指南 2010 实现自发性免疫控制者长期存活率显著改善 0 100 80 60 40 20 0 5 10 15 20 25 存活概率 免疫控制 非活动性CHB HBeAg HBVDNA 或HBeAg逆转 HBeAg 持续 FattovichGetal Gut2008 时间 年 P 0 0001 70例HBeAg阳性CHB患者 平均随访25年 免疫控制是HBV治疗的关键通过药物治疗及早获得免疫控制至关重要 免疫控制期 免疫耐受期 HBVDNA ALT 非活动性携带者 HBeAg WongSNetal ArchInternMed2006 IFN 应答 HBeAg HBsAg ISG调节蛋白 如USP18 PD 1 IP 10 TH1vs TH2细胞因子 表型标志 TRAIL TREGs CXCR3 S1P MDSC 免疫应答调节 AnnexinV CD161 TLRs HBeAg和HBsAg是反映免疫控制的临床替代指标 HBeAg与HBsAg是影响宿主免疫应答的关键因素 HBV的清除主要依靠CD8 细胞毒性T淋巴细胞和CD4 辅助T淋巴细胞的免疫反应慢性HBV感染者体内HBsAg和HBeAg的过量表达或持续存在引起新产生的免疫活性细胞不断发生耐受性 耗竭了针对HBV抗原的特异性CD8 和CD4 T细胞 TsaiSL etal JClinInvest 1992 89 1 87 96 HBV感染特异性T细胞应答与HBeAg血清学转换相关 HBsAgHBeAgAnti HBeHBV DNA 30002500200040030020010046岁 14511104106108109110111124126 随访 周 SI ALT U L HBsAg与免疫控制密切相关 免疫控制期患者的HBsAg水平最低 ChanHLY etal Hepatology2010 117例慢性乙型肝炎患者平均随访时间 99 16月 随访次 17 8 49 次 HBeAg血清学转换与HBsAg清除标志患者实现免疫控制 慢乙肝患者 HBV抑制ALT复常 HBeAg血清学转换 HBsAg血清学清除 转换 T细胞应答 pDC mDC Treg PD 1 抗病毒治疗 T细胞依赖性抗原T细胞应答 有限的免疫应答 有效的免疫应答 完全的免疫应答 持久免疫控制 慢性乙型肝炎临床治疗目标 HBsAg清除 治疗期间 持久免疫控制 HBsAg定量下降HBVDNA抑制 治疗结束后HBeAg阳性患者持久的HBeAg血清学转换 减少肝硬化改善生存 双重作用机制 Perrilloetal Hepatology2006 EASL JHepatol2009 vanZonneveldetal Hepatology2004 持久免疫控制能更好地实现治疗终点 是慢性乙型肝炎的临床治疗目标 达到持久免疫控制的患者停药后维持持久应答 即长期停药不复发 并有望出现HBsAg血清学清除 目录 持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制 HBeAg血清学转换 可降低肝硬化发病率 LinSMetal JHepatol2007 累积肝硬化发病率 接受 n 233 或未接受 n 233 IFN 治疗的HBeAg阳性慢乙肝患者 累积随访15年 自发性或治疗相关的 未发生血清学转换 未治疗组 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 20 10 30 40 50 未发生血清学转换 IFN治疗组 血清学转换 IFN治疗组 血清学转换 未治疗组 0 随访期 年 P 0 023 P 0 065 P 0 031 HBeAg血清学转换可显著改善生存 Niederauetal NewEnglJMed1996 治疗开始后时间 年 存活患者 7 2 3 4 5 6 1 P 0 018 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 未获得HBeAg血清学转换的患者 获得HBeAg血清学转换的患者 前瞻性队列研究 103例CHB患者平均随访50 19月 HBeAg血清学转换可带来HBsAg清除 vanZonneveldetal Hepatology2004 治疗开始后时间 年 HBsAg清除的患者 14 4 6 8 10 12 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 获得HBeAg血清学转换的患者 未获得HBeAg血清学转换的患者 回顾性研究 165例患者平均随访8 8年 0 3 24年 HBsAg清除降低肝硬化发生率 Chenetal Gastroenterology2002 回顾性研究 146例发生HBsAg自然清除的非肝硬化患者与146例HBsAg阳性患者随访1年以上 HBsAg清除降低肝癌发生率 Simonettietal Hepatology2010 前瞻性队列研究 1271例慢性乙型肝炎患者平均随访19 6年 HBsAg清除 HBsAg未清除 HBsAg清除降低肝癌发生风险 Fattovichetal AmJGastroenterol1998 20 40 60 80 100 时间 年 0 2 4 6 8 10 12 14 0 肝癌发生率 未发生HBsAg清除 HBsAg清除 P 0 00137 回顾性研究 309例肝硬化患者 平均随访5 7年 HBsAg清除提高生存率 回顾性分析 97例接受干扰素治疗的HBeAg阳性CHB患者 平均随访14年 MoucariRetal JHeptol2009 所有患者 基线时有肝硬化的患者 目录 持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制 核苷 核苷酸类似物 派罗欣 双重机制 派罗欣实现持久免疫控制的基础 抗病毒作用 抗病毒作用 免疫调节作用 T辅助细胞 自然杀伤细胞 细胞毒性T细胞 抗原提呈细胞 B细胞 派罗欣实现持久免疫控制的三大优势 HBeAg血清学转换率更高 HBeAg血清学转换更持久 HBsAg清除率增加 派罗欣 实现持久免疫控制首选治疗 HBsAg清除 持久免疫控制 减少HCC改善生存 双重作用机制 Perrilloetal Hepatology2006 EASLguidelines2009 Piratvisuthetal APASL2010 治疗结束后HBeAg阳性患者持久的HBeAg血清学转换 HBsAg定量下降HBVDNA抑制 派罗欣 小结 慢性乙型肝炎是免疫介导的疾病 通过药