盘点肺癌研究进展.ppt

盘点2012肺癌领域研究进展 晚期NSCLC的治疗 我们走过的路 2012亮点 肺癌治疗领域 早期诊断 一项系统性回顾肺癌低剂量CT筛查的利与弊 期望回答的四个问题LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的潜在利益是什么 LDCT对发生肺癌危险度升高患者筛查的可能危害是什么 哪组患者最可能获益于筛查或最不可能获益于筛查 在什么情况下 筛查可能是有效的 BachPB etal JAMA2012 307 22 2418 2429 LDCT 低剂量CT 早期诊断 主要入组条件 任何一项使用LDCT作为干预组筛查肺癌的RCT或LDCT的非对照队列研究 报告了至少1项以下的结果肺癌特异性死亡或全因死亡 淋巴结检测率 额外影像学检查的发生率 侵袭性诊断方法 疑似肺癌评估的并发症 戒烟或复吸的发生率 BachPB etal JAMA2012 307 22 2418 2429 仅RCT数据 来自RCT和队列研究的数据 LDCT 低剂量CT 结果 LDCT筛查的潜在获益 BachPB etal JAMA2012 307 22 2418 2429 结果 LDCT筛查的潜在获益 BachPB etal JAMA2012 307 22 2418 2429 ARR 绝对风险降低 NLST研究结果 低剂量CT提高阳性筛查率 NLST NEnglJMed2011 365 395 409 全美33个中心 53454例高危人群 患者 NLST研究结果 低剂量CT组肺癌发生率显著高于常规影像学组 全美33个中心 53454例高危人群 低剂量CT组肺癌发病率高于常规影像组发病率 645vs 572 每10万患者年 发病数 1060例vs 941例 NLST NEnglJMed2011 365 395 409 NLST研究结果 低剂量CT组较常规影像组显著降低肺癌相关死亡风险 全美33个中心 53454例高危人群 低剂量CT组肺癌相关死亡风险较常规影像组显著降低20 P 0 004 死亡率 247vs 309 每10万患者 死亡数 356vs 443 NLST NEnglJMed2011 365 395 409 NLST研究结果 低剂量CT组较常规影像组显著降低全因 死亡风险 全美33个中心 53454例高危人群 NLST NEnglJMed2011 365 395 409 全因 任何原因引起的死亡 结论 可能获益的患者 肺癌筛查的价值更可能在于肺癌危险度 而非竞争性死因10年内发生肺癌的平均危险度为 10 估计中位年龄62岁 吸烟 50包年没有证据基础支持提炼筛查的选择标准尚未研究LDCT结合其他已知危险因素的作用 BachPB etal JAMA2012 307 22 2418 2429 肺癌筛查 NCCN推荐 肺癌筛查 NCCN推荐 肺癌筛查 NCCN推荐 已切除淋巴结阴性NSCLC中检查的淋巴结数目对预后的影响 研究方法1998 2002年SEER数据的回顾性分析 生存更新至2008年初始原发pN0NSCLC 接受 1个淋巴结检查假设 极少的淋巴结检查会遗漏淋巴结转移 增加淋巴结检查数能改善生存研究结果8137例患者满足入组标准并接受评估中位检查6个淋巴结接受全肺切除与肺叶切除患者所检查的淋巴结数多于亚肺叶切除患者淋巴结检查数越多 OS与LCSS越长获益峰值出现在检查8个淋巴结时纵隔淋巴结检查数也与OS和LCSS的延长显著相关 P 0 05 OgbataOU etal 2012ASCOAbstract7025 早期NSCLC进展 辅助厄洛替尼治疗已切除的EGFR突变阳性NSCLC的多中心II期研究 SELECT 研究设计 NealJW etal 2012ASCOAbstract7010 患者特征 JoelW Neal etal 2012ASCOAbstract7010 突变比例 研究结果 DFS和OS 结论 厄洛替尼辅助治疗EGFR突变的NSCLC患者可行 NealJW etal 2012ASCOAbstract7010 根据BRCA1mRNA表达水平对已切除的II IIIA期NSCLC西班牙患者进行个体化辅助化疗 SCAT SanchezJM etal 2012ASCOAbstract7011 结论 对于N1 N2患者 根据BRCA1表达水平选择个体化辅助化疗是可行的 能延长复发和生存期 局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗能否带来获益 一项文献的汇总分析 YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 结论 本汇总分析未能证明巩固化疗对局部晚期NSCLC的显著生存获益 局晚期进展 口服长春瑞滨与顺铂联合同步放疗后口服长春瑞滨顺铂的III期研究 GILT HuberRM etal 2012ASCOAbstract7001 结论 长春瑞滨联合顺铂巩固治疗在未经选择患者中 无显著生存获益 比较培美曲塞联合卡铂或顺铂同步放疗并以培美曲塞巩固治疗预后较好的不可切除IIIA B期NSCLC ChoyH etal 2012ASCOAbstract7002 P 0 270 P 0 057 结论 培美曲塞联合顺铂的OS与TTP有优势 两种同步放化疗方案的耐受性都较好 2012NCCN 联合放疗的化疗方案 与培美联合铂类类似的早期研究 SWOG9019 AlbainKS etal JClinOncol2002 20 3454 3460 培美曲塞 顺铂27 0月培美曲塞 卡铂18 7月 比较标准胸部放疗 每日低剂量卡铂治疗老年局部晚期NSCLC的III期研究 JCOG0301 OkamotoH etal 2012ASCOAbstract7017 结论 使用卡铂的同步放化疗是老年局部晚期NSCLC的标准治疗 MAGE A3癌症免疫治疗联合或不联合序贯或同步化疗治疗已切除的IB III期NSCLC患者 结论 本项I II期研究提示MAGE A3CI耐受性良好 无论是否联合化疗 或联合化疗的方式如何 4次给药后所有患者都被诱导出MAGE A3特异性抗体 无论是否联合化疗 或联合化疗的方式如何 约25 的患者出现了CD4反应 PujolJL etal 2012ASCOAbstract7013 一项顺铂 依托泊苷 放疗后巩固多西他赛联合贝伐珠单抗治疗不可手术III期NSCLC S0533 结论 贝伐珠单抗无法与III期放化疗成功结合 尤其对于高危患者 WozniakAJ etal 2012ASCOAbstract7018 主要终点指标 PFS次要终点指标ORR DCR缓解持续时间肿瘤缩小OS安全性等 阿法替尼vs 培美曲塞联合顺铂一线治疗EGFR突变的晚期腺癌LUX Lung3 研究设计 JamesChih HsinYang etal ASCO2012 LBA7500 晚期进展 一线研究 主要终点指标PFS YangJC etal ASCO2012AbstractLBA7500 结论 一线阿法替尼治疗较化疗显著延长中位PFS与12个月时的PFS率 LUX Lung3 肿瘤缓解情况 中位缓解持续时间 11 1vs 5 5个月 所有患者 独立评估 YangCH etal 2012ASCOAbstractLBA7500 LUX Lung3 生活质量 EROTCQLQC 30 YangCH etal 2012ASCOAbstractLBA7500 LUX Lung3 常见不良事件发生率 YangCH etal 2012ASCOAbstractLBA7500 LUX Lung3 结论 LUX Lung3是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究LUX Lung3达到主要终点PFS 独立评估 总体研究人群中 阿法替尼较化疗显著延长PFS 降低42 的进展风险常见突变患者人群中 阿法替尼较化疗显著延长PFS 降低53 的进展风险相关亚组中都观察到一致的疗效阿法替尼较化疗提高缓解率与疾病控制率安全性资料与既往阿法替尼研究一致最常见不良事件为腹泻与皮疹 容易管理 并且中断率较低阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者显著延长PFS 延缓肺癌相关症状恶化并提高生活质量 YangCH etal 2012ASCOAbstractLBA7500 总生存 OS 结果还有待进一步观察 Dacomitinib 治疗EGFR突变肺癌 KrisMG etal 2012ASCOAbstract7530 结论 Dacomitinib一线治疗EGFR19或21外显子突变的肺癌患者部分缓解率达74 初步的1年PFS率达77 值得进一步研究 PF 00299804 不可逆的EGFR HER2 HER4抑制剂 一线研究 吉西他滨 铂类一线治疗期间联合厄洛替尼对照安慰剂治疗晚期NSCLC的III期研究FASTACTII 研究设计 Gemcitabine1 250mg m2 d1 8 cisplatin75mg m2ORcarboplatin5 AUC d1 erlotinib150mg day d15 28 安慰剂 厄洛替尼150mg day 既往未经治疗的IIIB IV期NSCLC n 451 R 1 1 PD 吉西他滨 顺铂 卡铂6个周期 安慰剂 吉西他滨 顺铂 卡铂6个周期 厄洛替尼 PD 分层因素 分期 组织学 吸烟状态 化疗方案 治疗 治疗后 筛查 研究后 主要终点 PFS 独立审查委员会评估 次要终点 ORR OS 生活质量 安全性 生物标记物分析 TonyMok etal ASCO2012 Abstract7519 一线研究 主要终点PFS 2012ASCO 结论 FASTACT 2研究证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS KimES etal 2012ASCOAbstract7502 研究者评估 独立评审评估 FASTACT II 主要终点 PFS 2012 6 22更新 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II OS 2012 6 22更新 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II EGFR突变状态 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O 厄洛替尼 n 49 安慰剂 n 48 厄洛替尼 n 69 安慰剂 n 67 1例T790M 接受安慰剂 1例S768I 接受安慰剂 6例外显子20突变 2例接受厄洛替尼 4例接受安慰剂 FASTACT II 全组与EGFR突变亚组基线特征 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II EGFR突变亚组的PFS与OS MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II 厄洛替尼作为后续治疗 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O 二线 二线 注 由于患者可免费得到厄洛替尼 GC P组交叉入组率很高 FASTACT II 结果汇总 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O FASTACT II 研究结论 正如预期 一线化疗与厄洛替尼交替治疗的PFS获益在EGFR突变亚组中最为显著ERCC1IHC阳性亚组与EGFR野生型亚组中 一线化疗与厄洛替尼交替治疗也有PFS获益 MokT etal 2012ESMOAbstract1226O 培美曲塞联合顺铂诱导治疗后培美曲塞维持治疗的III期研究 PARAMOUNT Paz AresL etal 2012ASCOAbstractLBA7507 结论 最终结果显示培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存 维持研究 多西他赛或培美曲塞联合或不联合西妥昔单抗治疗含铂化疗后复发或进展NSCLC的III期研究 SELECT 研究设计 多中心 随机 开放 III期研究主要终点 PFS 独立评审 次要终点 OS ORR DCR 缓解持续时间 症状缓解率 至症状改善时间 安全性分层因素 中心 KPS 80 100vs 60 70 末次铂类给药至进展 复发时间 90vs 90天 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 培美曲塞组 n 605 多西他赛组 n 333 化疗每周期3周方案 最多6个周期 二线研究 SELECT结果 研究者评估的PFS和OS 培美曲塞 多西他赛 OS PFS KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT PFS OS与组织学类型 EGFR亚组 培美曲塞 多西他赛 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT PFS 独立评审评估 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT OS 独立评审评估 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT 最佳肿瘤缓解情况 独立评审评估 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT 基线EGFR状态 无法得到或无法分析组织 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT EGFR阳性与PFS 独立评审评估 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT EGFR不可检测与PFS 独立评审评估 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT 3 4 5级不良事件 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 SELECT 研究结论 在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展NSCLC患者的PFS或OS对组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能提高疗效西妥昔单抗组不良事件 严重不良事件更多 然而 与现有数据一致 没有发现新的不良事件计划开展H 评分分析 KimES etal 2012ASCOAbstract7502 患者分层未经化疗IIIBvsIV期ECOGPS 0or1vs2 不吸烟 曾吸烟 吸烟地域 PDDuringChemo n 424 多西他赛或培美曲塞 n 221 特罗凯 n 203 150mg day 首要终点OS次要终点OS EGFRIHC状态 PFS 所有患者和EGFRIHC状态 ORR TTP 安全性 PK PD分子学状态 厄洛替尼二线与标准化疗对照的III期临床研究 TITAN 无PD SATURN 留取肿瘤样本 四周期标准含铂一线治疗 n 2 590 1 1 开放 LancetOncol2012 13 300 08 二线研究 TITAN研究 主要终点 OS 1 00 80 60 40 20 03691215182124273033363942454851 Noatrisk特罗凯203120765238292218151088543320化疗2211448963402220149776432200 特罗凯 n 203 化疗 n 221 5 3 5 5 HR 0 96 0 78 1 19 Log rankp 0 7299 时间 月 OS概率 LancetOncol2012 13 300 08 DacomitinibVSErlotinib二 三线治疗晚期NSCLC的II期临床研究 主要终点 PFS 二 三线研究 JClinOncol 2012Sep20 30 27 3337 44 研究结果 两组中相关AE引起的治疗终止很少见常见不良反应为1 2级皮肤和胃肠反应 Dacomitinib组更多见 JClinOncol 2012Sep20 30 27 3337 44 结论 Dacomitinib二 三线治疗较厄洛替尼显著延长患者的PFS 尤其是KRAS野生型或KRAS EGFR野生型和EGFR突变型患者 比较克唑替尼与化疗二 三线治疗ALK阳性晚期NSCLC PROFILE1007 结论 克唑替尼二 三线治疗较化疗显著延长ALK阳性患者的PFS ShawAT etal 2012ESMOAbstactLBA1 二 三线研究 首个治疗常见NSCLC亚型 KRAS突变型 的靶向药物被发现 Selumetinib SEL AZD6244 Selumetinib AZD6244 KRAS信号传导通路下游的MEK1 2强抑制剂主要终点 OS次要终点 PFS ORR 缓解持续时间 肿瘤变化 6个月无进展率 安全性与耐受性 JannePA etal 2012ASCOAbstract7503 排除症状性脑转移患者 多西他赛75mg m2q21d SEL75mgbid 多西他赛75mg m2q21d 安慰剂bid IIIB IV期NSCLC确认为KRAS突变型一线治疗失败WHOPS0 1N 87 R 研究设计 二线研究 治疗情况 JannePA etal 2012ASCOAbstract7503 研究结果 OS JannePA etal 2012ASCOAbstract7503 研究结果 PFS JannePA etal 2012ASCOAbstract7503 研究结果 肿瘤缓解情况 12周时 Selumetinib联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为 26 0 P 0 004 11例确认5例未确认 1例患者为不可评估 P 0 0001 JannePA etal 2012ASCOAbstract7503 研究结论 这是第一项在KRAS突变NSCLC患者中证明临床获益的研究Selumetin