糖尿病若干临床问题PPT课件.ppt

糖尿病若干临床问题 安徽省立医院内分泌科叶山东 1 主要内容 糖尿病流行病学糖尿病诊断糖尿病分型糖尿病综合治疗全面控制 2 一 糖尿病流行病学 3 40 9 39 8 19 2 9 6 7 4 69 9 59 3 01020304050607080 百万 25 4 17 4 11 5 7 0 10 8 6 9 10 3 6 9 8 1 6 1 7 6 4 4 7 4 2007 2025 IDF07数据 糖尿病患者人数TOP10国家 20 79岁患者 IDFweb site http www eatlas idf org media 4 糖尿病在全球快速流行 DiabetesAtlas 5thedition IDF 2011 糖尿病患病人数 20 79岁 排名前10位的国家 地区单位 百万 5 中国糖尿病患病率再创新高 5次全国糖尿病患病率调查显示 中国糖尿病患病率呈显著增长趋势 调查年份 仅行空腹血糖筛查 WenyingYangetal NEnglJMed2010 362 1090 1101中国2型糖尿病防治指南 中华内分泌与代谢杂志 2008 24 2 中国14省市糖尿病和代谢综合征得患病率调查中华医学会糖尿病学分会网站http cdschina org page jsp id 15 6 我国糖尿病的流行特点 T2DM为主 占93 7 T1DM5 6 其他0 7 患病率高低与经济收入有关缺乏儿童和1型糖尿病的流行病学资料 20岁以下2型糖尿病人数显著增加未诊断的糖尿病患者比例更高 60 BMI平均为24 低于白种人30预计2030年 成人糖尿病人数达1 3亿 7 我国糖尿病患病率急剧增加的原因 遗传因素华人糖尿病患病率高于当地白种人 富裕国家华人糖尿病患病率大于10 节约基因 假说 环境因素能量摄入相对过多 运动减少 肥胖人群增加遗传 肥胖 协调增加糖尿病风险人口老年化 人群寿命延长60岁以上人口超过10 其他 出生人口低体重 精神压力 焦虑抑郁诊断标准的改变 8 科技进步健康退步 寿命延长 带病生存 thousandsofyears 100years 9 二 糖尿病的诊断 10 FPG mmol L OGTT2h血糖 mmol L 7 0 7 811 1 5 6 糖尿病 CH 空腹血糖受损 I IFG 糖耐量低减I IGT IGT IFG 血糖正常NGT 高血糖诊断标准 糖病病 IPH 糖尿病 IFH 11 高血糖诊断名称 根据血糖 DM diabetesmellitus CH IFH IPH CH complexhyperglycemia 多见IFH isolatedfastinghyperglycemia 少见IPH isolatedpostprandialhyperglycemia 常见IGR Impairedglucoseregulation I IFG I IGT IGT IFG I IFG isolatedimpairedfastingglucose IGT impairedglucosetolerance I IGT IsolatedIGT NGT normalglucosetolerance不同糖代谢状态 发病机制不完全相同 12 A1C测定更稳定 更准确 DiabetesCare2009 32 7 1327 13 糖尿病诊断 1HbA1c 6 5 并被证实或2FBG 7 0mmol L 空腹指禁食8小时或3OGTT试验2小时血糖 11 1mmol L 75g无水葡萄糖溶于水中 或患者有高血糖症状或高血糖危象 随机血糖 11 1mmol L注 两个指标联合检测不一致时 达标者复查一次 14 血糖异常分类 根据血糖根据HbA1cNGTNGT 5 7 I IFGpre diabetes 5 7 6 4 I IGTdiabetes 6 5 IFG IGTIFHIPHCH 15 妊娠糖尿病的诊断 妊娠糖尿病高危妇女曾有GDM史 肥胖 尤其是腹型肥胖者 有糖尿病家族史所有妊娠妇女应在24 28周采取以下方法测定血糖1 一步法 75gOGTT2 两步法 先行50gOGTT 一小时后血糖大于7 2mmol L 再行75g或100gOGTT 16 妊娠糖尿病的诊断标准 75gOGTT血糖 mmol L 血糖 mg dl 空腹5 395负荷后1小时10 0180负荷后2小时8 6155两个以上时间点值高于上述标准可诊断 分娩后6周复查OGTT NGT IGR DM 17 GDM新诊断标准 血糖界值的定义更严格 ADA DiabetesCare 2011 34 suppl1 s15ADA DiabetesCare2012 35 suppl1 s11 63 18 三 糖尿病分型 19 糖尿病分型 1型糖尿病爆发性1型糖尿病 可能病毒感染导致B细胞破坏有关青少年起病的1型糖尿病 病毒感染 免疫介导成人起病的1型糖尿病 免疫介导 器官特异性 特发性糖尿病 胰岛素绝对缺乏 但自身免疫指标2型糖尿病胰岛素抵抗为主伴胰岛B细胞功能缺陷胰岛B细胞功能缺陷为主伴或不伴胰岛素抵抗特发型糖尿分8各亚型妊娠糖尿病妊娠期间首次发现的糖尿病 不排除妊娠前已存在糖尿病可能 混合性糖尿病 必要时淡化分型 根据病情决定治疗 20 1型糖尿病和2型糖尿病的鉴别 1型糖尿病2型糖尿病起病急或较急 三多一少 不典型年龄多30岁以下多30岁以上家族史常无常有酮症常见不常见 多有诱因胰岛素或C肽低或缺乏高或正常或低自身抗体ICA GAD Ab阳性 偶见阳性 IA2 阳性治疗胰岛素生活方式 口服药物或胰岛素自身免疫病常合并无 以上鉴别特点均不是绝对的 21 四 糖尿病的治疗 22 一 糖尿病的治疗原则 治疗原则全面控制 降糖 控压 调脂 抗血小板等 综合治疗 五驾马车 个体化 评估 治疗方案 血糖控制标准 23 二 综合治疗 综合治疗 五驾马车 缺一不可手段 1糖尿病教育是前提2合理的饮食计划3适当的运动4药物治疗是重要的辅助手段5血糖监测是理想控制的重要保证 基础 24 各种指南推荐血糖控制全面达标 1 IDFClinicalGuidelinesTaskForce GlobalguidelineforType2diabetes2 AmericaDiabetesAssociation DiabetesCare2007 30 suppl1 S4 S413 AACE2007 25 儿童及青少年糖尿病血糖控制标准 餐前睡前HbA1c理由0 6岁5 6 10 06 1 11 17 5 8 5避免低血糖6 125 6 10 06 1 10 0 8 0低血糖风险高 并发症风险低13 195 0 7 25 0 8 3 7 5有严重低血糖风险考虑发育和精神健康如无低血糖 建议达7 0 以下 26 HbA1c达标个体化 7 0 非妊娠成年人 降低微血管病变和肾病 6 0 若无明显低血糖时 可获得更多有益 适当放宽 反复严重低血糖 尤其是未感知的低血糖 有限寿命 合并其他疾病 如心脑血管疾病 儿童 病程很长但微血管并发症轻或稳定 血糖控制个体化 27 血糖控制目标制定的相关因素 高血糖管理方法 病人的态度和准备做出的努力 低血糖和其他不良事件的危险度 病程 预期寿命 严重的伴随疾病 血管并发症 支持条件 研究者水平 better general 并发症发生风险评估 28 三 口服抗糖尿病药物治疗 29 抗糖尿病药物 胰岛素胰岛素促泌剂 促使胰岛素分泌磺酰脲类 SU 非磺酰脲类 苯甲酸衍生物 DPP 4抑制剂GLP 1受体激动剂噻唑烷二酮类 TZDs 改善胰岛素抵抗罗格列酮吡格列酮a 糖苷酶抑制剂 Acar 抑制a 糖苷酶阿卡波糖伏格列波糖双胍类 改善胰岛素抵抗 抑制肝糖输出苯乙双胍二甲双胍钠糖共同转运子 2抑制剂 抑制肾小管重吸收葡萄糖 PPAR 双重激动剂 Aleglitazar 选择性GPR40 属于G 蛋白偶联受体中的一种 激动剂中药 又称抗高血糖药物 降血糖药物 30 DiabetesDrugs DoWeNeedMore 31 新型降糖药不断涌现 1960s 1980s 1990s 2000年后 1950s 1970s 甲磺丁脲二甲双胍氯磺丙脲 动物胰岛素优降糖 半合成胰岛素 基因重组人胰岛素 赖脯胰岛素胰岛素泵阿卡波糖格列美脲瑞格列奈曲格列酮罗格列酮吡格列酮 门冬胰岛素门冬胰岛素Mix25门冬胰岛素Mix50甘精胰岛素地特胰岛素特充笔胰岛细胞移植 艾塞那肽LARAlbiglutideTaspoglutideLixisenatideAlogliptinLinagliptinSGLT2 艾塞那肽利拉鲁肽西格列汀维格列汀沙格列汀肾糖吸收抑制剂 潘长玉等 中华内分泌代谢杂志 2004 5 420 424 PanCYetal CurrMedResOpin2009 25 1 39 45 未能改变糖尿病控制现状 我国几次糖尿病治疗现状调查结果 32 尽管药很多 我们的患者血糖控制情况如何 加拿大151 巴西325 英国440 美国242 1 Harrisetal DiabetesResClinPract2005 70 90 972 NCQA2006 Heidismeasures 3 UNIFESPandFiocruzStudy2006 4 EUCID2008 5 澳大利亚552 中国635 HbA1c达到 7 的患者比例 33 Ralph DeFronzo教授 8重奏 胰岛素分泌减少胰岛素抵抗肝脏葡萄糖产生和释放增加脂肪组织和脂质代谢异常肠促胰岛激素 如胰升糖素样肽1 GLP 1 分泌减少 继而胰岛素分泌减少胰岛 细胞分泌胰升糖素 其相对或绝对增加 胰岛 细胞与 细胞之间的失平衡肾脏 肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2 SGLT2 增强 葡萄糖重吸收增加 大脑 尤其是下丘脑积极参与血糖调控 受到重视 34 Neuroprotection Appetite Intestine Stomach Brain Muscle Adiposetissue Liver Pancreas Heart Insulinsensitivity insulinsecretion glucagonsecretion insulinbiosynthesis cellproliferation cellapoptosis Glucoseuptakeandstorage Cardioprotection Cardiacfunction Glucoseproduction Gastricemptying 35 各类口服抗糖药的作用部位 非磺酰脲类 磺酰脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 a糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉脂肪 二甲双胍噻唑烷二酮类 二甲双胍 噻唑烷二酮类 36 Neuroprotection Appetite Intestine GLP 1或DPP 4抑制剂 Stomach Brain Muscle Adiposetissue Liver Pancreas Heart Insulinsensitivity insulinsecretion glucagonsecretion insulinbiosynthesis cellproliferation cellapoptosis Glucoseuptakeandstorage Cardioprotection Cardiacfunction Glucoseproduction Gastricemptying 疗效确切机制明确使用方便降低体重价格较贵 37 38 二甲双胍 Metformin 的历史 由于二甲双胍各方面突出优势 它的适应症随着各种研究的不断开展而延伸 山羊豆素的发现 出版于18世纪后半叶的 植物界 中有关山羊豆的记载 2005 Goat srue Frenchlilac Italianfitch Spanishsainfoin gallegaofficinalisandmetformin theEdinburghconnection TheJournaloftheRoyalCollegeofPhysiciansofEdinfurgh 35 258 260TheVegetableSystem ortheInternalStructureandtheLifeofPlants vol XX1 published1772 39 二甲双胍多重机制 全面降糖 KirpichnikovD etal AnnInternMed 2002 137 1 25 33 F ryF etal Metabolism 1997 46 2 227 33 DeFronzoRA etal JClinEndocrinolMetab 1991 73 6 1294 301 GreenBD etal EurJPharmacol 2006 547 1 3 192 9 40 40 二甲双胍 首选 无禁忌症的情况下 历史悠久 50余年循证医学证实安全 无低血糖 单独 无致癌致畸有效 可降低FBG PBG HbA1c价格合理 效 价比高副作用少 胃肠道反应 多可耐受 乳酸酸中毒罕见明确的心血管保护作用 对肾病可能有益 抑制炎症反应 减轻氧化应激 降糖之外的作用轻度降压 改善脂代谢 减轻脂肪肝 预防糖尿病 IGT 有效治疗PCOS 降低某些肿瘤发生 一定程度减轻体重等 41 如何使用 普通片 肠溶片 餐前0 5Qd bid tid0 85Qd bid tid1 0Qd bid tid缓释片 餐前 餐中或餐后0 5 1000 1500 2000Qd相对缓释片 普通片对餐后血糖控制较好 价格相对便宜 42 Whatshouldfollowmetformin insulin SU DDP 4inhibitorsorGLP 1receptoragonists TZDs GI 43 单一治疗的降糖效力 DiabetesCare2009 32 193 203 44 中国糖尿病防治指南 2007年 超重 肥胖患者 饮食 运动 控制体重 二甲双胍 加用以下药物中的一种或多种 噻唑烷二酮类 磺脲类 格列奈类 糖苷酶抑制剂 GLP 1受体激动剂或DPP 1抑制剂 加用胰岛素 血糖未达标 血糖未达标 正常体重患者 饮食 运动 控制体重 以下药物中的一种或多种 二甲双胍 噻唑烷二酮类 磺脲类格列奈类 糖苷酶抑制剂GLP 1受体激动剂或DPP 4抑制剂 加用胰岛素 血糖未达标 血糖未达标 血糖未达标 消瘦型 早期应用胰岛素或初诊HbA1c 9 0 45 2008年EASD ADA共识 2型糖尿病治疗流程 诊断 生活方式改变和二甲双胍 HbA1c 7 否 是a 基础胰岛素疗效最佳 磺脲类或格列奈类比较经济 格列酮类无低血糖 HbA1c 7 HbA1c 7 HbA1c 7 否 是a 否 是a 否 是a 格列酮类b 强化胰岛素c 基础胰岛素c 磺脲类b或格列奈类 HbA1c 7 HbA1c 7 否 是a 否 是a 胰岛素强化治疗 二甲双胍 格列酮类 基础 强化胰岛素c aA1C达标 7 前应每3个月检测一次A1C水平 以后每6个月检测一次A1C水平 b尽管3种口服药都能被使用 但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗 c详见胰岛素治疗的启动及调整法则 DiabetesCare2006 29 8 1963 72 GLP 1受体激动剂 DPP 4抑制剂 糖苷酶抑制剂 46 2011 指南 糖尿病治疗路径 2010 中国2型糖尿病防治指南 讨论稿 联合下一步 第一步 第二步 第三步 第四步 二甲双胍 47 48 2012年ADA和EASD共识要点 血糖控制目标需要个体化 更低的血糖控制目标必须针对特殊的人群饮食 运动和教育仍然是2型糖尿病患者治疗的基石在患者无禁忌症的情况下 二甲双胍是首选的一线用药目前尚无研究数据证实使用其他药物作为首选会优于二甲双胍 为使血糖达标 可以考虑使用1 2种口服或者注射用药联合二甲双胍治疗 目标是在长期治疗中尽量少的药物副反应和尽可能的血糖达标 为保持血糖控制 多数患者最终需要胰岛素单药或与其他药物联合治疗 只要有可能 患者应该参与到治疗方案的制定中来减少心血管疾病风险也应该作为重要的治疗目标之一 49 ACP临床实践指南 2012 Recommendation1 ACPrecommendsthatcliniciansaddoralpharmacologictherapyinpatientsdiagnosedwithtype2whenlifestylemodifications includingdiet exercise andweightloss havefailedtoadequatelyimprovehyperglycemia Grade strongrecommendation high qualityevidence Recommendation2 ACPrecommendsthatcliniciansprescribemonotherapywithmetforminforinitialpharmacologictherapytotreatmostpatientswithtype2diabetes Grade strongrecommen dation high qualityevidence Recommendation3 ACPrecommendsthatcliniciansaddasecondagenttometformintotreatpatientswithpersistenthyperglycemiawhenlifestylemodificationsandmonotherapywithmetforminfailtocontrolhyperglycemia Grade strongrecommendation high qualityevidence 50 AACE ACE指南2010版 根据HbA1C分层 强调避免低血糖和体重增加 涵盖了所有口服药物 个体化 二甲双胍作为联合治疗的基础 51 四 胰岛素的合理使用 52 糖尿病治疗史上的最大突破 1921年胰岛素的提取及用于临床 Joslin医生在1923年第三版 第一版发行于1916年 糖尿病治疗前言中 根据自己1年多来使用胰岛素的经验写道 与过去的10年比较 医生可以治疗的糖尿病患者人数增加了一倍 在这一年治疗的48例儿童中 46例依然健在 这是多么美妙的一年 1921年Banting和Best从狗胰腺中提取得到胰岛素 Joslin糖尿病学14版 潘长玉主译 53 90岁的1型糖尿病患者GladisDull 1924年我开始应用胰岛素 80多年来从未错过一次注射 在1920s前 糖尿病没有治疗的办法 TedRyder在1922年开始使用胰岛素治疗 那年他6岁 死于1993 他是最早用于胰岛素治疗后生存最久的人之一 1922年1月11日 加拿大多伦多综合医院的医生班廷博士首次使用用胰岛素治疗一名患糖尿病的14岁儿童雷纳德 汤普森 该病者入院时病情十分严重 几乎濒于死亡边缘 后经使用胰岛素后 病情明显好转 雷纳德 汤普森最后活至35岁 54 Insulinisaremedyprimarilyforthewiseandnotforthefoolish betheypatientsordoctors Everyoneknowsitrequiresbrainstolivelongwithdiabetes buttouseinsulinsuccessfullyrequiresmorebrains 胰岛素是给智者准备的 无论你是医生还是患者 每个人都知道 延长糖尿病患者的生命是需要智慧的 但如何能成功的使用胰岛素 我们需要动更多的脑筋 ElliottProctorJoslin 胰岛素是给智者准备的 55 胰岛素的研发史 18世纪至今 胰岛素的研究经历了五个阶段 发现胰岛素18世纪 得到胰岛素20世纪20年代 了解胰岛素20世纪20年代至90年代 合成胰岛素20世纪60年代 改造胰岛素21世纪初 享受胰岛素改造带来的成果 56 何时开始胰岛素治疗 57 1型糖尿病患者 1 包括LADA 一经明确诊断 均须持续不断地给予胰岛素治疗 即使在其 蜜月期 也建议持续小剂量给予皮下胰岛素 患病期间也不能中断胰岛素的使用 58 2型糖尿病 共识 1 无论是初发还是长期糖尿病患者 如果病情控制极差应立即开始胰岛素治疗FBG 14mmol L2hBG 16 7mmol LHbA1c 9 或10 酮症高血糖症状突出体重明显下降 59 各学术组织对于胰岛素起始时机的推荐有所不同 60 2型糖尿病 何时启动胰岛素 没有禁忌症不要太早 不要太晚 及时启用可以不用 饮食运动 一种口服药达标可以用 一种口服药物不达标应该用 两种口服药物不达标必须用 三种口服药物不达标 偏晚 或并发症 已晚 或不能服药或合并妊娠等 以病人为中心的胰岛素起始时间个体化 应该用 可以用 以病人为中心的胰岛素治疗方案个体化 1次 2次 3次 以病人为中心的胰岛素使用种类个体化 猪 人 类似物 61 启动哪种胰岛素 62 胰岛素 动物胰岛素正规胰岛素 RI 长效胰岛素 PZI 人胰岛素短效胰岛素中效胰岛素 NPH 诺和灵N优泌林N甘舒霖N重和林N优思灵N预混胰岛素 诺和灵30R诺和灵50R优泌林30R优泌林50R甘舒霖30R重和林30R优思灵30R优思灵50R胰岛素类似物 速效 门冬胰岛素 赖脯胰岛素 谷赖胰岛素超长效 Detemir NN304 Gargine HOE901 德谷胰岛素胰岛素类似物预混制剂BIAsp30 Aspart30 NPH70 NOVOMix30 诺和锐30 Aspart30 鱼精蛋白Aspart70 NOVOMix50Aspart50 鱼精蛋白Aspart50 HumalogMix25 Lispro25 NPL75 鱼精蛋白LisproHumalogMix50 Lispro50基础胰岛素 PZI NPH 地特胰岛素 甘精胰岛素 德谷胰岛素 63 2型糖尿病 64 美国与日本的胰岛素使用情况 日本应用最多的是预混胰岛素 中国目前的情况一样 而在美国 基础胰岛素的应用更为普遍 美国各种胰岛素应用比例 41 8 26 2 32 0 0 20 40 60 80 100 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 2001 2002 2003 2004 2005 2006 MU 基础胰岛素 预混胰岛素 短 速效胰岛素 日本各种胰岛素应用比例 19 4 48 4 32 2 0 20 40 60 80 100 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 2001 2002 2003 2004 2005 2006 MU 65 各种胰岛素的应用比例 中国胰岛素的应用现状 2003Q3 2003Q4 2004Q1 2004Q2 2004Q3 2004Q4 2005Q1 2005Q2 2005Q3 2005Q4 2006Q1 2006Q2 2006Q3 2006Q4 2007Q1 2007Q2 2007Q3 基础胰岛素 预混胰岛素 短效胰岛素 66 总的趋势是基础胰岛素使用的比例在增加 Source IMSMATQ22009 67 胰岛素起始治疗 不必停用胰岛素促分泌剂起始剂量0 2U kg3 5天调整一次 每次1 4U至达标 可选择每日1 2次的注射方案当使用每日2次注射方案时 应停用胰岛素促泌剂1型糖尿病在蜜月期阶段 可短期使用预混胰岛素每日2 3次注射 68 每3 5天调整1次每次调整1 4U直至空腹血糖达标 一般为0 2U kg d 晚餐前注射 每3 5天调整1次每次调整1 4U直至血糖达标 一般为0 2 0 4U kg d 按照1 1的比例分配到早餐前和晚餐前 每日一次 每日两次 起始剂量 剂量调整 预混胰岛素 69 餐时 基础胰岛素 根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量 每3 5天调整1次 根据血糖水平每次调整的剂量为1 4U 直到血糖达标 每日3次预混胰岛素类似物 根据睡前和三餐前血糖血糖水平进行胰岛素剂量调整 每3 5天调整1次 直到血糖达标 胰岛素泵治疗 1型糖尿病患者 计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者 需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者 胰岛素强化治疗 持续皮下胰岛素输注 CSII 多次皮下注射胰岛素 70 3C整合系统的工作流程 调整剂量处理高低血糖 每日下载数据 生成报告 分析血糖报告 进一步调整胰岛素剂量 高低血糖报警提醒及时处置 实时血糖趋势 血糖值显示 71 胰岛素类型的选择 疗效 低血糖 支付能力 医保报销 年龄 能否监测血糖 长期益处 长期安全性 方便性 依从性 生活质量 工作性质 血糖谱特点 胰岛功能 糖尿病类型 病情 工种 72 五 胰岛B细胞替代治疗 73 胰岛B细胞替代治疗 胰腺移植 成功可治愈糖尿病 但免疫抑制剂所带来的风险和价格可能超过了其治疗作用胰 肾联合移植 有价值胰岛移植 人胰岛自体移植 人胰岛 成人或胚胎胰岛 同种异体移植 异种移植 猪 可反复进行 微创 有效 但仍存在免疫排斥的问题 须权衡利益 风险的关系肾移植 联合胰岛移植 有条件可开展胰岛干细胞移植 在实验和基础研究阶段 回归原点 74 干细胞移植 糖尿病的干细胞治疗研究为根治与治疗糖尿病带来希望基于国内外干细胞治疗糖尿病的研究现状 CDS认为干细胞治疗糖尿病尚处于临床应用前的研究阶段 不建议在临床上常规采用干细胞移植的方法治疗糖尿病 欢迎和鼓励开展干细胞治疗糖尿病的基础与临床研究 但在研究中必须注意以下问题 遵守国内外相关指南 管理规定 开展临床研究必须遵循我国临床研究的相关规定 研究方案必须得到实施临床试验者所在医疗或科研机构伦理委员会的批准 在实施临床试