急性髓系白血病诊断与治疗进展课件

急性髓系白血病诊断与治疗进展 1 2020 3 22 急性髓系白血病 acutemyeloidleukemia AML 是一组多异质性带有髓系特点的恶性疾病 白血病细胞丧失分化 成熟能力以及异常增殖 使恶性细胞在体内积累 造成正常造血功能低下 2 儿童急性髓细胞白血病 在化疗 HSCT 支持治疗 分类的细化以及MRD AML已经取得了很大的进步 但是各种亚型的治愈率仍然很低 仍然需要新的治疗方法最近白血病干细胞生物学及基因研究的有了新的进展BrJHaematol 2012November 3 诊断检查 形态学 Morphology M 免疫分性 Immunology I WHO标准包括CD34 CD117 CD11b CD11c CD13 CD14 CD15 CD33 CD64 CD65 MPO i lysozyme CD41 andCD61 4 诊断检查 常规染色体检查能出70 80 染色体转变有部分融合基因 FISH以帮助查出 t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 1q22 t 15 17 q22 q21 PML RARA 11q23 MLL 重组基因 高达25 上述三类已经占儿童AML50 2008WHOclassification将t 9 11 p22 q23 MLL MLLT3作为独立分型7 5 5q 3 5 50 婴儿有MLL rearrangedAML 5 诊断检查 分子生物学 Molecularbiology M 如FLT3 ITD WT1 C KIT CEBPA doublemutation NPM1 andfurtherspecificMLLabnormalitieswithfavorableorvery 6 预后因素 年龄WBC计数前驱MDS或MPN病史及治疗反应细胞遗传学和分子学特征MRD 7 年龄是儿童AML的独立预后因素 424例儿童AML 非APL 复发率随年龄增加4 3 year死亡率随年龄增加4 4 year10岁以上儿童近年来风险更高RazzoukBI st Jude 8 细胞遗传学 分子生物学特征和化疗反应 某些特殊核型或基因变化和对化疗的早期反应是影响儿童AML预后最重要的参数分3组 低危组 t 15 17 inv 16 t 8 21 以及化疗早期反应好 高危组 5 7 del 5q 3q异常 复杂核型 和初次诱导治疗反应 第15天 白血病细胞 15 标危组 无低危和高危因素 且初次诱导反应白血病细胞 15 9 10 11 染色体异常与预后 12 分子学预后指标 13 FLT3突变 临床特征 高WBC计数 PB BM原始细胞比例增高 LDH增高预后意义 儿童生存率30 大剂量蒽环药物效果不好 异基因HCT可获益 14 FLT3突变 MetzelerKH JClinOncol 2009 27 5031 5038 15 FLT3 同时伴有TET2 MLL DNMT3基因突变 预后更差 TET2 MLL DNMT3A突变 16 NPM1突变 临床特征 女性多见 常见M4 高WBC和PLT计数 BM原始细胞比例增高 CD34弱表达或不表达NPM1 FLT3ITD 预示良好的CR DFS RFS EFS OS 17 CEBPA突变 临床特征 女性多见 M1 M2 M4多见 高HB 低PLT PB原始细胞比例高 髓外浸润少见预后意义 预后良好的独立因素 18 SETBP1体细胞突变 734例患者进行了SETBP1测序15 AML7 CML 15 CMML 是在白血病的进展过程中后天获得的 证明SETBP1基因突变与髓系白血病的发病相关 美国Taussig癌症研究所 19 RUNX1基因突变 57例初诊时RUNX1突变阳性患者 46例在复发时仍可被检测到 在7例 12 3 患者治疗后检测到与初诊时不同的新RUNX1突变 第54届美国血液学会 ASH 年会 20 BRAF CUL2 COL4A5 23例儿童AML患者发现了新发现了BRAF CUL2和COL4A5基因突变这些基因与AML的发病密切相关 东京大学 21 SETD2突变 一种新的白血病肿瘤抑制基因 SETD2的功能丧失能够协同促进白血病的发展 中国医学科学院血液学研究所的竺晓凡 22 ABCG2的突变 23例AML8 7 ABCG2基因突变ABCG2是一种关键的药物转运体 在化疗耐受中发挥作用美国洛杉矶南加州大学 23 与OS期相关的基因 与总生存期短相关的基因 TP53 RUNX1 ASXL1 DNMT3A DH1或TET2可以很好地指导临床治疗和预后评价 德国 24 在诊断 分类和预后评价 AML的诊断 分类和预后评价一直依赖于形态学 细胞遗传学检测 但对于正常核型的AML 诊断的准确率很低 正常核型存在NPM1 FLT3和CEBPA突变亚型 接受同种异体干细胞移植有效 正常核型存在如TET2 ASXLI DNMT3A IDH1 IDH2和PHF6突变 与预后不良有关 25 MRD minimalresidualdisease AML的预后评价进人微小残留病 MRD 时代是白血病复发的主要根源 针对MRD的监测方法 荧光原位杂交 FISH 法多聚酶链反应 PCR 技术多参数流式细胞技术 MFC 26 MRD与异基因造血干细胞移植 183例AML患者移植前CRMRD 移植后复发率较高 DFS和OS较短 MRD 患者在CR1或CR2后接受移植都具有极好的治疗效果 有极少量MRD的患者预后都不好MRD 1 水平越高 患者疗效越差美国西雅图华盛顿大学 27 MRD与预后 St JudeElaineCoustan Smith46例AML儿童 28 MRD不同浓度与OS 2012AmericanSocietyofClinicalOncology 29 MRD与3年OS MRD阳性患者死亡的风险是MRD阴性患者的3 27倍n 36 30 MRD与复发率 复发的风险较MRD阴性患者提高5 46倍 31 德国814例AML患者中25 9 患者具有RUNX1突变 P 0 001 P 0 016 RUNX1基因MRD检测与EFS及OS有关 32 WT1和NPM1MRD与复发 在278例初诊AML患者中NPM1 0 1 WT1 O 5 被定义为MRD良好组 反之为不良反应组 结果表明诱导后WT1及NPM1MRD水平对复发具有预测作用 33 鉴定出复发高危患者的意义 在初诊时常规进行FISH及细胞遗传学检测及评估必要的分子异常 以识别易于发生治疗失败的高危人群 具有KIT突变患者的复发率高达70 生存率更低 一旦复发治疗效果极差 即使接受异基因造血干细胞移植也同样如此 因此 快速地鉴定出复发高危患者并提前对他们进行更积极的治疗 如早期进行造血干细胞移植 可能降低复发率并延长患者的生存期 34 AML的治疗策略 有抗增殖诱导细胞分化促进细胞凋亡针对细胞表面抗原的免疫治疗 35 诱导治疗 我国儿童AML诊疗建议 中华儿科杂志2006年第11期 中 低危AML首选DAE方案 高危首选IAE方案 用原方案两个疗程诱导 36 诱导治疗 德国BFM98方案 第一次诱导 IAEAra C100mg m2 d连续滴注d1 q12hd3 8Ida12mg m2 dd3 5Vp16150mg m2 dd6 8第二次诱导 HAMAra C3g m2q12hd1 3MIT10mg m2 dd4 5 37 诱导治疗 美国CCG2891 DCTER方案D1 4 间隔6天 重复一次 DEX6mg m2 dAre c200mg m2 d6TG100mg m2 dVp16100mg m2 dDNR20mg m2 dCR80 10年EFS39 OS51 缩短最初两次诱导化疗间期为6天较等待骨髓恢复后再化疗可明显改善长期生存率 38 诱导治疗 英国MRC10 DAE双诱导DAE Ara C100mg m2Q12hX10dDNR50mg m2X3dVp16100mg m2X5d间隔21 28天 开始第二个DAE方案 第二次Ara C用8天DEA与MAE方案比较 在CR和OS没有差别DAE与FLAG Ida比较 后者骨髓抑制严重 治愈率没改善 39 诱导治疗 对比DNR和Ida CR率相似 DFS率和CR后生存率DNR明显差于Ida 但两组OS率相似 提示不准备异基因HCT者 宜选择Ida的方案 但感染发生率高 欧洲肿瘤白血病组 意大利成人血液病组 EORTC GIMEMA 40 以高三尖杉酯碱为主要组成成分进行诱导化疗 中国治疗AML的多中心随机分组的 期临床试验 41 大剂量甲基强的松龙 大剂量甲基强的松龙 20 30mg kg d 3 7天 可诱导AML多亚型 M1 M2 M3 M4 M7 细胞分化 促进细胞凋亡 加速正常白细胞恢复 加入诱导化疗方案中 CR率由62 增加到88 4HicsonmezG土耳其17年临床经验 42 缓解后巩固治疗 根治性缓解后治疗 采用中大剂量Ara C1 DNA40mg m2 d d1 2或Vp16100mg m2 d d1 2Ara C1g m2q12 d1 4或Ara C2g m2q12 d1 3连用3个疗程2 HA2个疗程3 中大剂量Ara C DNA Vp16 1个疗程疗程间隙3 4周 总疗程12 15个月我国儿童诊疗建议 43 缓解后巩固治疗 大多数协作组采用含大剂量Ara c的方案 但剂量和使用方法有不同 巩固疗程2 4次不等 巩固后一般停止治疗 追踪观察 BFM是唯一采用一年低剂量维持化疗 6TG及Ara c 英国MRC10 12方案 MACE MidACAmsacrine100mg m2 dd1 5Ara c200mg m2 dd1 5连续滴注Vp16100mg m2d1 5MIT10mg m2 dd1 5Ara c1 0 m2q12hd1 3 共6次 44 缓解后巩固治疗 美国COGAAML0531方案巩固3个疗程 第一疗程 AE Ara c1g m2q12hx5天 Vp16150mg m2 dx5天第二疗程 MA MIT12mg m2 dd3 6Ara c1g m2q12hx4天第三疗程 CAPIZZIII Ara c3g m2q12hd1 2 8 9L ASP6000IU m2肌注d2 9Ara c42小时后 Ara C总剂量42g m2 45 缓解后巩固治疗 异基因造血干细胞移植指征 1 高危CR12 复发CR23 条件优越的中危AMLCR14 APL治疗一年后融合基因持续阳性骨髓抑制性维持治疗 限于经济原因不能进行以上治疗者 DA HA EA CE轮替治疗 第一年每4周一疗程 第二年每6周一疗程 第三年每6 8周一疗程 CCR3年停药 我国儿童诊疗建议 46 造血干细胞移植 国际上的观点 具有良好细胞遗传学的低危者CR1不做 英国 美国 北欧在高危和非标危患者CR1时行HSCT 德国BFM2004停止在CR1HSCT 争议在复发后能否达到CR2 否移植后复发率高 结论 预后良好组选择性移植预后中等和不良组大多数接受移植 47 新的靶向治疗药物 48 quizartinib AC220 39 的FLT3 ITD阳性难治AML患者 服用AC220后获得CR 目前复发 难治FLT3 ITD阳性AML患者靶向治疗取得的最好疗效 美国MD安德森癌症中心的Cones 49 Crenolanib CP 868 具有抗AC220耐药性的FLT3抑制剂 在临床上应用于治疗FLT3 ITD或AL突变的AML患者的潜能 加州旧金山大学 50 HMA SGI 110 二代去甲基化药物78例患者 64例AML 14例MDS 接受剂量递增治疗 结果表明 耐受性好 获得25 的平均去甲基化水平 获得了较高的药代动力学改善 美国MD安德森癌症中心Kantarjian 51 建议 AML患者必须在初诊时明确高危因素 这既有助于病情预测 又有利于治疗方案的选择 至少需要在诊断时用FISH和传统的细胞遗传学方法检测染色体