糖皮质激素在治疗重型肝炎中的应用及评价.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除糖皮质激素在治疗重型肝炎中的应用及评价张绪清聂青和作者单位:450038 重庆市第三军医大学西南医院全军感染病研究所(张绪清) ;710038 西安市第四军医大学唐都医院全军感染病诊治中心(聂青和)重型肝炎的病死率极高,救治相当困难,内科多采用综合支持治疗。糖皮质激素是治疗重型肝炎的方法之一,但糖皮质激素疗法目前在国内外尚存有争议。一、糖皮质激素治疗重型肝炎的机制重型肝炎的发病机制分原发性免疫病理损伤和继发性肝内微循环障碍。前者主要系LFA21 阳性细胞毒性T细胞攻击表达有HBcAg、HLA21 和ICAM21 三种蛋白的肝细胞,导致大量肝细胞凋亡和溶解(第一次打击) ;后者主要是肠源性内毒素激活肝内外单核2吞噬细胞,释放大量炎性介质(肿瘤坏死因子,TNF等) ,引起肝窦内皮细胞损伤、血栓形成、肝内微循环障碍和大量肝细胞缺血缺氧性坏死(第二次打击) 。第一次打击和第二次打击叠加,造成大块或亚大块肝坏死1 。乙型肝炎病毒(HBV) 是激发强烈免疫反应的启动因素。糖皮质激素治疗重型肝炎的可能机制是: 糖皮质激素是一种广谱免疫抑制剂,可通过抑制细胞毒性T细胞等淋巴细胞的功能而阻止或延缓过强细胞免疫所致的原发性肝损伤; 糖皮质激素能抑制肝细胞膜表达ICAM21 ,从而阻止细胞毒性T 细胞等淋巴细胞对HBV 感染肝细胞的攻击破坏,是其治疗重型肝炎的另一理论基础2 ; 糖皮质激素能抑制肝内外单核2吞噬细胞释放TNF、白细胞介素21 等多种炎症介质,从而阻止或延缓继发性肝内微循环障碍的发生; 糖皮质激素具有很强的稳定肝细胞膜的功能,因此有学者认为短期试用糖皮质激素可直接阻止肝细胞进一步崩解坏死,阻抑肝功能的快速进行性恶化,为肝细胞再生和其它治疗药物发挥效应赢得宝贵时间。二、糖皮质激素治疗重型肝炎的方法与疗效评价(一) 适应症的选择1. 急性重型肝炎过强的免疫反应在急性重型肝炎的发生发展中起着十分重要的作用,因此应用糖皮质激素治疗急性重型肝炎就成为一种自然的思路。只要没有合并消化道出血、细菌感染或真菌感染及其它糖皮质激素使用禁忌证,所有急性重型肝炎早中期患者均可考虑应用糖皮质激素治疗。2. 亚急性、慢性重型肝炎鉴于亚急性、慢性重型肝炎的发病机制极为复杂,并不完全与过强的免疫反应有关,以及众所周知的副作用,糖皮质激素的使用指征必须严格掌握,反对不分具体情况,常规给予糖皮质激素治疗的做法。我们认为,若病程早期病情发展较缓和,不用该药;若病情发展迅猛,为了抑制强烈的免疫反应和炎症反应,制止其向中晚期转化,可以慎选此疗法。应用糖皮质激素治疗的具体指征如下: 恶心、呕吐等消化道症状较为严重,血清总胆红素上升较快; 没有明显腹水; 没有消化道出血、颅内出血及其它器官出血者; 没有合并细菌感染或真菌感染者; 无消化性溃疡病史者; 无肝肾综合征、脑疝等致死性并发症者; 无糖尿病合并症者; B 超、CT 等影像学检查未提示明显肝硬化者; 无其它糖皮质激素使用禁忌证。另外,对于经济困难无力承担人工肝支持、肝移植等昂贵治疗的早中期患者,糖皮质激素治疗是一种较为经济的选择,且可能挽救患者的生命。(二) 治疗方法糖皮质激素治疗重型肝炎重点强调早期应用,一旦适应证具备应尽可能及早使用。我们多采用糖皮质激素中剂量显效后逐渐减量的长程疗法。具体使用方法如下:1. 强的松或强的松龙主要适用于神志清醒者,4060mg ,每日早晨一次顿服,待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50 %左右时才逐渐减量,开始每1014 天减少10mg ,从20 mg开始一般每1014 天减少5mg ,从10 mg 开始一般每1014 天减少2. 5mg ,减至2. 5mg 后维持一段时间,总疗程一般约为46个月。2. 氢化可的松琥珀酸钠150300mg 加入葡萄糖注射液100200ml 中,每日12 次静脉滴注,待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50 %左右时逐渐减量,一般710 天减量,总疗程一般约为12 个月。3. 地塞米松1020mg ,静脉推注或静脉滴注,或者与前列腺素E1 100200g 一起加入葡萄糖注射液250ml 中静脉滴注,待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50 %左右时改换成强的松口服并逐渐减量。前列腺素E1 是重型肝炎综合治疗中的一个重要药物,对重型肝炎具有较好的治疗作用。国内外研究表明,前列腺素E1 可通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA 合成的阻遏,促进肝细胞再生。此外,前列腺素E1 还可提高肝细胞内cAMP 水平以抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏;抑制内毒素诱导单核2吞噬细胞释放TNF等炎性细胞因子以减轻肝细胞的损害;拮抗血栓素,扩张小血管,改善肝、肾循环,降低肝肾综合征的发生率。但由于单用前列腺素E1 常有明显的副作用,许多患者不易耐受而中断治疗,而前列腺素E1 与地塞米松联合静脉滴注可以明显减轻前列腺素E1 的副作用,有助于提高重型肝炎的治疗效果3 。(三) 疗效评价重型肝炎的存活率很低,仍以综合支持治疗为主,有关重型肝炎的治疗研究病例数较少、且多未采用随机双盲设计,因此很难准确评价某一药物或疗法的确切疗效。糖皮质激素治疗重型肝炎的总体疗效尚不肯定,多数学者认为利少弊多。鉴于重型肝炎病情危重、入院时病情严重程度差异很大,因此国内外尚无糖皮质激素治疗重型肝炎的大样本随机对照研究。我们在用糖皮质激素治疗重型肝炎早中期病例方面曾积累了一定的经验,并挽救了一些患者的生命。1990 年以来,我们应用糖皮质激素治疗亚急性、慢性重型肝炎患者78 例,其中早期病例38 例、中晚期病例40 例, 早期重型肝炎患者存活22 例、存活率为57. 9 %,中晚期重型肝炎患者存活9 例、存活率为22. 5 % ,提示糖皮质激素疗法对改善重型肝炎早期患者的预后确实有一定疗效,而对中晚期患者无明显治疗作用。三、糖皮质激素治疗的常见副作用与处理重型肝炎本身易出现多种并发症。糖皮质激素治疗过程中出现的感染、消化道出血等并发症是重型病毒性肝炎病情加重的固有表现,还是糖皮质激素治疗的副作用,目前尚无明确定论。糖皮质激素治疗重型肝炎过程中常出现以下副作用。(一) 继发性柯兴氏症状主要表现为满月脸、水牛肩等向心性肥胖症及皮肤痤疮等,临床上多无需特殊处理,停用糖皮质激素后会逐渐缓解。(二) 上消化道出血长期或大剂量使用糖皮质激素易诱发上消化道出血,危及患者的生命,是糖皮质激素治疗重型肝炎失败的一个重要原因。因此,我们主张在用糖皮质激素的同时应积极保护胃粘膜,防治上消化道出血。1. 上消化道出血的预防其主要方法如下: 胃粘膜保护剂,如氢氧化铝凝胶1020ml 口服, 每日3 次; 雷尼替丁300mg 口服,每晚1 次,或者使用洛赛克、高舒达等抑制胃酸分泌的药物; 其它改善凝血机能的药物,如静脉输注新鲜冰冻血浆、富含纤维连接蛋白冷沉淀等。2. 上消化道出血的治疗其主要方法如下: 积极补充血容量和凝血因子,如输注新鲜全血和血浆等; 制酸药,如洛赛克40mg 静脉推注,每日2 次; 凝血酶2000 单位加少量温开水冲服,每3060 分钟1 次,血止后减量; 去甲肾上腺素48mg加于150ml 冰生理盐水内分次口服或胃内滴注,1015 分钟后重复1 次; 脑垂体后叶素2040 单位加入葡萄糖注射液中静脉缓慢滴注; 生长抑素,如施他宁3mg 加入葡萄糖注射液中静脉持续滴注,每日总量约6mg。(三) 细菌或真菌感染继发感染是重型肝炎和长期使用糖皮质激素后最常出现的并发症,继发感染的成功防治对提高重型肝炎患者的存活率具有十分重要的意义。如无明确感染的存在,目前多数学者不主张预防性应用抗菌素和抗真菌药物。一旦怀疑细菌感染存在,应根据病情和细菌培养及药敏结果,选择合理的抗菌素进行治疗。对于常见的自发性细菌性腹膜炎,临床上的经验性治疗多选用第三代头孢菌素、氟喹诺酮类,或两者联合应用,对于感染严重者也可直接选用泰能。对于合并真菌感染者,可选用氟康唑或伊曲康唑。(四) HBV 复制活跃HBV 感染是重型乙型肝炎患者肝损害持续存在的根本原因,糖皮质激素的长期使用易导致病毒复制活跃,一旦停用糖皮质激素后受抑制的机体免疫功能就会反弹,重新导致肝损害,甚至再次引起重型肝炎。糖皮质激素治疗救治成功的重型乙肝患者如果再次复发,病情往往较重,治疗更加困难。因此,我们主张用糖皮质激素治疗的重型乙型肝炎患者应尽可能选用抗病毒治疗。主要抗病毒治疗方法如下:1.干扰素( IFN2) 糖皮质激素短疗程撤除与IFN联合应用曾是国内外治疗慢性乙型肝炎的方法之一,并取得一定疗效。国外曾有报道应用IFN2治疗重型乙型肝炎取得良好的效果4 。但在重型乙型肝炎病情较重时使用IFN2不良反应大,甚至可能加重肝功能衰竭,因此,目前多数学者认为此时不宜应用。我们认为,糖皮质激素治疗重型乙型肝炎时,当其病情明显好转、血清总胆红素降至85. 5mol/ L、凝血酶原活动度升至60 %以上时,可考虑用IFN2抗病毒治疗(300500 万单位、皮下注射、隔日1 次、疗程6 个月) ,并密切检测肝功能变化,一旦血清总胆红素再次升高就应立即停药。我们在上世纪90 年代曾用此方法治疗3 例慢性重型乙型肝炎患者,均取得满意疗效。10多年来,3 例患者未再出现明显肝功能损害,血清HBV DNA 至今一直阴性。鉴于目前针对重型乙型肝炎的抗病毒药物较多,且IFN2治疗的不良反应大,因此现在也很少用此方法治疗。2. 新一代核苷类似物拉米夫定(贺普丁) 是目前治疗慢性乙型肝炎最常用的药物之一,近年来国内外不少学者用其治疗重型乙型肝炎也取得一定疗效5 。拉米夫定对HBV 复制有很强的抑制作用,且对机体免疫功能无明显激活作用,因此在理论上拉米夫定可同时与糖皮质激素一起联合治疗重型乙型肝炎。我们主张在使用糖皮质激素的同时,口服拉米夫定100mg ,每日1 次,疗程至少1 年以上,甚至终生服用。我们曾于1999年以后用此方法治疗4 例慢性重型乙型肝炎患者,均取得满意疗效。另外,近年新研制出的阿德福韦与恩地卡韦在理论上也应可行。3. 膦甲酸钠(可耐) 为非核苷类广谱抗病毒药,国内外曾用其治疗慢性乙型肝炎并取得一定疗效。我们曾用其治疗20例重度黄疸型慢性乙型肝炎和慢性重型乙型肝炎,血清HBeAg和HBV DNA 阴转率分别高达75. 0 %和80. 0 %。因此,我们认为膦甲酸钠可同时与糖皮质激素一起联合治疗重型乙型肝炎。(五) 骨质疏松长期使用糖皮质激素者常出现钙磷代谢紊乱,易导致骨质疏松、甚至诱发股骨头坏死。因此,我们主张在用糖皮质激素治疗重型乙型肝炎的同时应适当进行补钙治疗。总之,正确掌握适应证,合理选择使用糖皮质激素治疗可挽救部分重型肝炎患者的生命。反之,无助于重型肝炎的治疗,甚至可能加速其病情恶化6 。参考文献1 顾长海. 病毒性肝炎肝功能衰竭发病机制. 见:顾长海,王宇明主编. 肝功能衰竭. 北京:人民卫生出版社, 2002. 1512 张绪清, 顾长海, 王宇明, 等. 细胞因子等对人原代培养肝细胞细胞间粘附分子21 表达的调控. 中华传染病杂志,2002 , 201723 王锦蓉, 刘自贵. 前列腺素E1 疗法. 见:顾长海,王宇明主编. 肝功能衰竭. 北京:人民卫生出版社, 2002. 5904 Yoshiba M, Sekiyama K, Inoue K, et al . Interferon and cy2 closporin A in the treatment of fulminant vir