改后第4章注射剂3高用

药物制剂技术,模块四 液体制剂生产技术 项目一 终端灭菌小容量注射剂生产技术,预计完成的工作任务,任务一 注射用水的制备 任务二 稀配法配制0.9%氯化钠注射液操作 任务三 浓配法配制5%葡萄糖注射液操作 任务四 双黄连注射液的灌封、灭菌操作,本节课程,学习目标知道注射剂的定义、特点、分类及质量要求知道制药用水的种类、主要用途、质量要求，纯化水与注射用水的制备技术技能要点：能讲述纯化水与注射用水的制备流程。,一、 注射剂概述内容提要,定义,1,特点,2,分类,3,给药途径,4,5,质量要求,一、注射剂概述 (一)注射剂定义,溶液：液（固体）溶解液体 乳浊液：液体分散于液体 混悬液：固体分散于液体 无菌粉末：临用前配成液体,注射剂,注射用,灭菌,液体制剂,（一)定义,注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,一、注射剂概述,一、注射剂概述,溶液型注射剂示意图,乳剂型注射剂示意图,混悬型型注射剂示意图,一、注射剂概述,粉针剂示意图,安瓿注射剂示意图,（二）注射剂的特点,（二）特点 优点：药效迅速、剂量准确、作用可靠适用于不宜口服的药物适用于病情严重或不能口服用药的病人可发挥局部定位，靶向或长效的作用缺点：注射给药不方便、且产生疼痛制备要求严格，生产过程复杂费用高需要有特殊的给药器械（注射器等）严格无菌以及不同的注射技术,一、注射剂概述,（三）分类按分散体系分1.溶液型注射剂根据溶剂的性质可分为水溶液型注射剂和油溶液型注射剂根据分子量可分为低分子溶液型注射剂和高分子溶液型注射剂2.混悬型注射剂主要是水难溶性药物或注射后要求延长药效的药物溶剂可是水、油和其他非水溶剂；且仅供肌肉注射。3.乳剂型注射剂适用于水不溶性的液体药物和油性液体药物4.注射用无菌粉末即粉针，临用前用适当溶剂溶解或混悬的无菌粉末。,一、注射剂概述,按给药途径分类,肌肉静脉皮内皮下脊椎腔穴位关节腔腹腔动脉内,(四) 给药途径皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，不得添加抑菌剂。肌内注射：剂量15ml，刺激性太大药物不宜使用。脊椎腔注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml的水溶液。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射（如输血）。,一、注射剂概述,(五) 质量要求,1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、无热原：量大、供静脉与脊椎注射的注射剂重要指标。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、pH值：4-9。5、渗透压：原则上要求与血浆渗透压相等相近，但脊椎注射必须是等渗、大量输入人体要求等渗或稍高渗。6、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。7、稳定性：且有必要的物理化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。8、降压物质：符合规定，确保用药安全。9、含量、装量等。,一、注射剂概述,澄明度不合格渗透压不合格,注射用原辅料注射用溶剂注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水注射用油其他注射用溶剂,必须符合中国药典2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,二、注射剂的溶剂,（一）水性溶剂常用注射用水 1.制药用水的种类饮用水：符合我国生活饮用水卫生标准的水。纯化水：经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的制药用水注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水 灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得,二、注射剂的溶剂,二、注射剂的溶剂,（二） 制药用水的质量要求（药典规定）,纯化水酸碱度、易氧化物、不挥发物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨（0.00003%）、 电导率、总有机碳、微生物限度。易氧化物与总有机碳可选做一项。注射用水pH（5-7）、细菌内毒素（0.25EU/ml）及所有纯化水检查项目（除易氧化物外）灭菌注射用水注射用水检查的项目和注射剂项下规定的检查项目,二、注射剂的溶剂,定义,组成,热原是由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。这里所指的“热原”，主要是指细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。,磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。,热原,一、 热原的含义及组成,二 、热原的性质耐热性水溶性不挥发性滤过性吸附性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏,三、热原污染途径1注射用溶剂：主要2原辅料3容器、用具、管道与设备等4制备过程与生产环境5输液器具,热原,热原污染的途径,四 、除去热原的方法 1药液中热原活性炭吸附、离子交换法、超滤法 2器具上的热原酸碱法、高温法（干热：180 3-4h，250 30-45分） 3溶剂中热原（注射用水）蒸馏法、反渗透法,热原,五、热原检查方法,1热原检查法 家兔法将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判断供试品的热原限度是否符合规定试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。,2细菌内毒素检查法 鲎试剂法 利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝胶反应来判断内毒素的限量是否符合规定 灵敏度高，操作简单、迅速 适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能完全代替家兔法。,注射用水的制备工艺流程 （1）原水处理 饮用水处理成为纯化水方法 A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法 （2）注射用水由纯化水蒸馏得到,原水,纯化水,注射用水,灭菌注射用水,二、注射剂的溶剂,注射用水的制备工艺流程（组合1）,砂滤过器,活性碳过滤器,细滤过器,电渗析装置（或反渗透装置）,阳离子树脂床,脱气塔,阴离子树脂床,混合树脂床,纯化水,70 以上保温循环,注射用水,多效蒸馏水器,饮用水,注射用水流程组合2,保安过滤器,原水,原水泵,石英砂过滤器,活性碳过滤器,自动软化器,一级高压泵,一级反渗透,一级水箱,二级高压泵,二级反渗透,二级水箱,纯化水泵,紫外杀菌器,精密过滤器,离子交换法 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万cm），对细菌和热原也有一定的去除作用。化学纯度高设备简单耗能小，成本低,二、注射剂的溶剂（1）原水的处理方法,常用交换树脂 阳离子树脂床、阴离子树脂床、 混合树脂床串联,阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）Na+,阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）： Cl-,处理原水的流程：阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,二、注射剂的溶剂,混合树脂床串联,B.电渗析法 成本更低 化学纯度不如离子交换法，电阻率10万cm 原理：,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,二、注射剂的溶剂,负极,阳离子膜,淡水,阴离子膜,正极,盐水,+,+,+,+,+,+,盐水,电渗析器,C.反渗透法（图示） 半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜 浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水 外加压力：大于渗透压，达到盐、水分离,1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜,纯水,盐溶液,施加的外压力,二、注射剂的溶剂,反渗透制水机,（2）蒸馏 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,二、注射剂的溶剂,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔,多效蒸馏水器工作示意图,二、注射剂的溶剂,（3）注射用水的收集与贮存,70度以上保温循环,检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集,初馏液不要,12内小时用完,二、非水溶剂（一）注射用油质量要求：色、泽、味、酸值、碘值、皂化值等精制 ：中和游离脂肪酸、脱色除臭、脱水、灭菌种类：大豆油、麻油、花生油等，常用大豆油,二、注射剂的溶剂,注意：注射用油采用150-160干热灭菌1-2小时,（二）其他非水溶剂 1. 目的：增加药物的稳定性或溶解度 2. 种类：乙醇、甘油、1，2-丙二醇、 聚乙二醇300-400等 还有油酸乙酯、苯甲酸苄酯等提示：必须用注射用或药用规格，不能用化学试剂替代,二、注射剂的溶剂,维生素C处方,维生素C 125g 依地酸二钠 0.1g碳酸氢钠 60g 半胱氨酸盐酸盐 10g焦亚硫酸钠 2g 注射用水加到 1000ml,【课题讨论】除维生素C 外其他的组分有何用处？,1 .抗氧剂 2 .抑菌剂 3 .局部止痛剂 4 . pH调节剂 5 . 等渗调节剂 6 .其他附加剂,三、注射剂的附加剂,（一）作用增加药物的理化稳定性增加主药的溶解度抑制微生物生长减轻疼痛或对组织的刺激性等（二）选用原则在有效浓度内对机体无害与主要无配伍禁忌不影响主药含量测定等,三、注射剂的附加剂,1.抗氧剂作用：延缓和防止注射剂中药物氧化变质。可采取以下抗氧措施：（1）加抗氧剂（2）加金属螯合剂（3）通入惰性气体,三、注射剂的附加剂,注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体,三、注射剂的附加剂,注射剂常用的抑菌剂,三、注射剂的附加剂,2.抑菌剂,注射剂常用的局部止痛剂,三、注射剂的附加剂,3.局部止痛剂,注射剂常用的pH值调节剂,三、注射剂的附加剂,4. pH值调节剂,5.等渗调节剂 注射剂常用的等渗调节剂,常用的等渗调节剂有 ：氯化钠、葡萄糖,渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法氯化钠等渗当量法,三、注射剂的附加剂,冰点降低数据法,氯化钠等渗当量法 系指与1g药物在溶液中产生的渗透压相等的氯化钠的量， 用E表示,知识拓展 渗透压调整方法和计算,式中X为配成100ml等渗溶液所需加入的调节剂量a为1%药物溶液的冰点下降数b为等渗调节剂1溶液的冰点下降数,式中X为配成体积为V（ml）的等渗溶液所需加入氯化钠的量V为预配制溶液的体积E为药物的氯化钠等渗当量W为药物的质量,解：1.利用冰点降低数据法： 100ml该溶液需氯化钠量X(0.52 a)/b (0.52 0.122)/0.58 0.48g 故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。 2.利用氯化钠等渗当量法： X0.009VEW 0.0091000 0.1810002% 5.4g,三、注射剂的附加剂,【课堂训练】配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液? （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算） (1%盐酸普鲁卡因的冰点下降值为0.12；1%氯化钠溶液的冰点下降值为0.58；普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18),注射剂常用的其他附加剂,三、注射剂的附加剂,四、空气净化技术,四、空气净化技术,系指创造洁净空气为目的的空气调节措施。 系指为达到某种净化要求所采用的净化方法。分为工业净化和生物净化。,空气净化,空气净化技术,（一）洁净室空气净化标准,1.含尘浓度 是指单位体积空气中所含粉尘的个数（计数浓度）或毫克量（重量浓度）。2.净化方法 主要指标 采用的技术（1）一般净化 温 度、湿度 初效过滤（2）中等净化 初、中效二级过滤（3）超净净化,温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有一般要求,温度、湿度，对含尘量和尘埃粒子有严格要求,初、中、高效三级过滤,洁净室的净化度标准（空气悬浮粒子标准）,洁净室的净化度标准（微生物动态监测）,接触碟 （55mm)cfu /碟,1,1,1,1,5,50,100,（二）空气净化技术,1. 过滤方式 （1）表面过滤 （2）深层过滤2. 过滤机理 （1）拦截作用 （2）吸附作用3. 影响因素 粒径、过滤风速、介质纤维直径和密实性、附尘。,4.空气过滤器的种类 板式过滤器、楔式过滤器、袋式过滤器、 折叠式过滤器。5.空气过滤器的分类 1）初效滤过器 2）中效滤过器 3）高效滤过器,（二）空气净化技术,过滤器的分类,根据国家标准，空气过滤器按其过滤效率分为粗效、初效、中效、亚高效和高效5种类型。其中高效过滤器又细分为A，B，C，D四类。从粗效到亚高效统称为一般空气过滤器。工程中常见得有粗效、中效和高效。1 . 粗效过滤器 粗效过滤器的滤材多采用玻璃纤维、人造纤维、金属网丝及粗孔聚氨酯泡塑料等。粗效过滤器大多做成500mm500mm500mm扁块，如图12.1所示。其安装方式多采用人字排列或倾斜排列,以减少所占空间,如图12.2所示。 粗效过滤器适用于一般的空调系统，对尘粒较大的灰尘（大于5m）可以有效过滤。在空气净化系统中，一般作为高效过滤器的预滤，起到一定的保护作用。,空调过滤器,图1 粗效过滤器,空调过滤器,图2 粗效过滤器安装方式,空调过滤器,2.中效过滤器 中效过滤器的主要滤料是玻璃纤维（比粗效过滤器的玻璃纤维直径小，约10m）、人造纤维（涤纶、丙纶、脯纶等）合成的无纺布及中细孔聚乙烯泡沫塑料等。这种滤料一般可做成袋式和板式，如图12.3所示。中效过滤器用无纺布和泡沫塑料作滤料时，可以清洗后再用；而玻璃纤维过滤器则只能更换。中效过滤器主要用于过滤1.0m的中等粒子灰尘，在空气净化系统中用于高效过滤器的前级保护，也在一些要求较高的空调系统中使用。,空调过滤器,图3 中效过滤器结构（a）泡沫塑料；（b）无纺布,空调过滤器,3.高效过滤器 滤料一般是用超细玻璃纤维或合成纤维加工制成的滤纸。空气穿过滤纸的速度极低（通常为每秒几厘米），因而为了增大过滤面积而将滤纸做成折叠状。常见的带折叠状的过滤纸，如图12.4（b）所示，近年发展的无分隔片的高效过滤器，如图12.4（a） ，这种高效过滤器为多折式，厚度较小，靠在滤纸正反面一定间隔处贴线（或涂胶）保持滤料间隙，便于空气通过。高效过滤器可过滤0.50.11.0m以上的微粒子灰尘，同时还能有效地滤除细菌，用于超净和无菌净化。 高效过滤器在净化系统中作为三级过滤的末级过滤器。,空调过滤器,图12.4 高效过滤器的结构（a）无分隔片多折式过滤器； （b）折叠状过滤器 1、滤纸；2、密封胶；3、分割板；4、木外框,五、洁净室的设计,A级,1、洁净区基本布局,洁净区包括：洁净室、风淋室、缓冲室、更衣室、洗澡室等区域。布局要求：人流、物流、空气流流向（洁净度从高到低）,2.洁净室对人员、物料、仪器设备要求（1）人员要求:进行卫生和微生物知识培训、水洗、更衣、头发和皮肤减少外漏、衣料不产尘、不易吸附、脱落的尼龙涤纶材料、着装规范。严格控制进入洁净室人员的数量。 有皮肤外伤、传染病人员不得从事直接接触药品的操作（2）物料、仪器设备要求（3）内部结构要求,空气净化系统的设计要求（1）高效空气净化系统采用三级过滤装置：初效过滤 中效过滤 高效过滤（2）中效空气净化系统采用二级过滤装置：初效过滤 中效过滤,3、空气净化系统设计及要求,（1）层流空气洁净技术 垂直层流洁净 水平层流洁净 （2）非层流空气洁净技术,气流要求,六、终端灭菌小容量注射剂(水针)的制备,通过本部分内容学习完成以下任务： 任务二 稀配法配制0.9%氯化钠注射液操作 任务三 浓配法配制5%葡萄糖注射液操作 任务四 双黄连注射液的灌封、灭菌操作,六、终端灭菌小容量注射剂的制备,生产工艺流程,纯化水,原辅料,注射剂成品,安 瓿,饮用水,原水处理,配制,粗滤,注射用水,干燥灭菌,精滤,灌装,冷却,熔封,灭菌检漏,质量检查,包装,印字,蒸馏,过滤,洗瓶,过滤,1、安瓿种类介绍 曲颈易折安瓿,（一）安瓿的处理,直颈安瓿,新型粉末安瓿,安瓿 种类 曲颈易折安瓿 SFDA强制推行使用 粉末安瓿 颜色 无色透明 琥珀色（少用） 玻璃种类 1. 硬质中性玻璃 低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 2. 含钡玻璃 耐碱性能好 3. 含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀,安瓿清洗的工艺流程,安瓿,洗涤,干燥、灭菌,冷却,贮存,直接送入灌装间,安瓿洗、灌、封联动生产设备,2、安瓿洗涤知识 （1）洗涤的方式 甩水洗涤法：三次， 5ml 灌水 蒸煮 甩水 加压喷射气水洗涤法（质量高） 气-水-气-水 -气（4-8次），大安瓿 超声波洗涤法 最后的洗涤用水应是新鲜注射用水,（2）洗涤设备,喷淋式安瓿洗涤机组 甩水洗涤法气水喷射式安瓿洗涤机组 气水喷射洗涤法 超声波安瓿洗涤机组 气水喷射+超声波法,安瓿的洗涤设备,1、喷淋式安瓿洗瓶机组 由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成 喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统三部分组成，如图所示。,图 安瓿喷淋机1链带；2水箱；3尼龙网；4多孔喷头；5安瓿盘；6.链轮,洗瓶时，盛满安瓿的铝盘由传送带进入箱体内，接受多孔喷头的去离子水或蒸馏水的喷淋同时安瓿内部也灌满水。,安瓿甩水机,主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架。电机及传动机件组成。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。,图74 安瓿甩水机安瓿；2固定杆；3铝盘；4离心架框；5丝网罩盘；6刹车踏板；7电机；8机架；9外壳；10皮带；11出水口,喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：,安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。 趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤23次即可达到清洗要求。,喷淋机,蒸煮消毒,甩水机,安瓿,喷淋式洗瓶机组生产效率较高，5ml以下小安瓿洗涤效果好。缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。,2、气水喷射式安瓿洗瓶机组,由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成 。利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。,气水喷射式安瓿洗瓶机组工作示意图,3、超声波安瓿洗瓶机,原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗的目的。 “空化”是指在超声波作用下，在液体内部所产生的无数的微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、发光、发声现象。微气泡不断产生与湮灭，“空化”不息。“空化”作用所产生的搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械效应大部分有利于安瓿的清洗,CAZ-9Z型超声波安瓿洗瓶机工作原理,1推瓶器 ；2引导器 ；3水箱 ；4针管 ；5超声波 ；6瓶底座 ；7液位 ； 8.吹气； 9.冲循环水 10.冲注射水 11.注饮用水,超声波洗瓶机,3、干燥或灭菌 干燥 120-140 C 灭菌 180 C，90分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿24小时内使用 大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱,安瓿在隧道内的过程预热 高温灭菌 降温,隧道式红外线干燥箱,洗灌烘联动,配液1原辅料的选用 原料 必须达到注射用规格辅料 符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。 2投料计算,二、小容量注射剂的制备,2.投料计算,课堂训练,例 今欲制备2ml装的2盐酸普鲁卡因注射液10000支,原料实际含量为99,问需该原料多少?（每支应增加的装量为0.15ml，实际罐装时损耗量为5%，药典规定本品的含量为标示量的95%-105%）,解：实际灌装数=(2ml+0.15m1)10000=21500ml 0.15ml系应增加的装量。实际配液数=实际灌装数+实际灌装时损耗量 =21500ml+(215005%)=22575ml,课堂讨论,接上页 其中5为实际灌装时损耗量。 原料理论用量=225752=451.5g原料实际含量为99，药典规定盐酸普鲁卡因注射液的含量应为标示量的95%-105，故按平均值；即100代入公式，即得原料实际用量 原料实际用量= 答：该原料的实际投料量为456.0g。,课堂讨论,3、注射液的配制方法 稀配法 一次配制成所需浓度的药液 过滤 浓配法 配制药物浓溶液 过滤 稀释,注意事项：1、不易滤清可加活性炭2、不稳定药物需先加稳定剂或惰性气体3、溶液应进行半成品检查,4、注射液配制后的含量调节药液实际含量高于标示量的百分含量时 补水量(实测标示量的百分数拟补到标示量的百分数)配制药液的体积药液实际含量低于标示量的百分含量时 补料量(拟补到标示量的百分数实测标示量的百分数)配制药液的体积药液的百分含量,课堂讨论,课堂训练,例：如配10葡萄糖注射剂的含量时，其配制量为5000ml,但实测含量为标示量的102 ， 现拟补水到标示量的100 ，需补水多少毫升？,课堂讨论,课堂训练,例：如配2盐酸普鲁卡因注射剂5000ml, 测得含量为标示量的98 ，现拟补料到标示量的101，需补料多少千克？,5、注射液的配制用具和容器 带有搅拌器的夹层配制罐 材质：采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗或灭菌 备用，使用完毕后立即刷洗干净。,配制系统,配液岗位操作,配液流程图:,微孔滤膜,砂滤器,输送泵,盛料罐,配料罐,配料罐,注射用水,注射用水,注射液的滤过 1滤过的概念 2滤器的种类 3滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压 b. 加压滤过 c. 减压滤过,借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程,a.垂熔玻璃器b.微孔滤膜滤器c.砂滤棒d.板框压滤机e.钛滤器,垂熔玻璃滤器,由硬质玻璃细粉烧结而成。式样:垂熔玻璃漏斗、滤球和滤棒三种。规格有16号，常作精滤或膜滤前的预滤。6号(2 m)作无菌滤过。特点:化学稳定性强对药液的pH值无影响；无渣脱落，不吸附药液；易清洗，可热压灭菌,但易碎使用前:水抽洗-重铬酸钾硫酸洗液浸泡-水抽洗-注射用水洗至中性。使用后:冲洗积存的药物及杂质。,砂滤器:由多根砂滤棒组成过滤内芯,砂滤棒的微孔径约为10m左右采用砂滤棒的过滤方法一般只作为粗过滤使用。,料液,滤过液,砂滤棒,砂滤器,钛滤器,钛棒,微孔滤器,微孔滤膜,精密滤芯,精密滤器,板框压滤机,课堂讨论,课堂讨论,请根据已学过的知识说出上述的滤器中：1、常用于初滤的有哪些？2、常用于精滤的有哪些？3、常用于除菌滤过的有哪些？,A/C 级,小容量注射剂的灌封,通N2或CO2,灌注药液,通N2或CO2,熔封,图 为 LGA1-2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构结构示意,1拉丝钳；2喷嘴；3安瓿；4压瓶滚轮；5摆杆；6压瓶凸轮；7拉簧；8蜗轮蜗杆箱；9钳座；10凸轮；11气阀,拉丝,加热,压瓶,灌封岗位技能竞赛,常见的封口问题 1,焦头 产生焦头的主要原因是：灌注太猛，药液溅到安瓿内壁；针头回药慢，针头挂有液滴且针头不正，针头碰安瓿内壁；瓶口粗细不匀，碰到针头；灌注与针头行程未配合好；针头升降不灵；火焰进人安瓿瓶内等。 解决焦头的主要措施：调换针筒或针头；选用合格的安瓿；调整修理针头升降机构；强化操作规范。泡头 产生泡头的主要原因是：火焰太大而药液挥发；预热火头太高；主火头摆动角度不当；安瓿压脚未压妥，使瓶子上爬；钳子太低造成钳去玻璃太多。 解决泡头的主要措施：调小火焰；钳子调高；适当调低火头位置并调整火头摆动角度在1-20间。,常见的封口问题 2,平头 产生平头（亦称瘪头）的主要原因是：瓶口有水迹或药迹，拉丝后因瓶口液体挥发，压力减少，外界压力大而瓶口倒吸形成平头。 解决平头的主要措施：调节针头位置和大小，不使药液外冲；调节退火火焰，不使已圆口瓶口重熔。尖头 产生尖头的主要原因是：预热火焰、加热火焰太大，使拉丝时丝头过长；火焰喷嘴离瓶口过远，使加热温度太低；压缩空气压力太大，造成火力过急，以致温度低于玻璃软化点。 解决尖头的主要措施：调小煤气量；调节中层火头，对准瓶口离瓶34mm；调小空气量。,封口火焰的调节是封口好坏的首要条件。 封口温度一般在14000C，由煤气和氧气压力控制，煤气压力0.98KPa，氧气压力为0.02-0.05MPa。 火焰头部与安瓿瓶颈的最佳距离为10mm，生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓶瓶颈加热到微红后，再移入拉丝火焰熔化拉丝。 灌封岗位操作,【课堂讨论】,根据灌封岗位教学录像讨论灌封岗位需要有哪些技能？,灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌法 100 时间？ 热压灭菌法 115或121 时间？ 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法,项目一 终端灭菌小容量注射剂,注射剂的灭菌,灭菌后待温度稍降 用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿漏气检查。利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出。 灭菌检漏两用灭菌器 （水浴式灭菌柜）观看灭菌实况,注射剂的检漏,检漏方法,检漏设备,思考一下，还有什么检漏方法?,注射剂的质量检查,注射剂的质量检查可见异物检查 存在问题 纤维、白点、玻屑或金属屑检查方法：人工目测法（国内厂家大多采用） 安瓿异物自动检查机,注射剂的质量检查人工目测检查法检查装置 伞棚式安瓿检查灯检查方法 手持安瓿颈部 轻轻旋转药液 伞棚边缘处 药品与人眼相距 2025cm 目视 输液剂按直立、倒立、平视三步法旋转检视,装量检查 标示量2ml 取样5支 标示量 250ml 取样3支 标示量50ml 最低装量检查法检查 热原检查 无菌检查 降压物质检查 其他检查,注射剂的印字与包装,注射剂的印字与包装 广泛使用印字包装机,安瓿从加瓶斗经星轮的转动依次送入出瓶轨道内，当印字轮上的字体转到底部时，推瓶器将出瓶轨道送来的一只安瓿推到海绵垫上进行印字，印过字的安瓿随印字轮转动而推出，落入排列在传送带上的包装纸盒内。印字轮上的字体是由字板轮经加油墨轮供给油墨后，再印在印字轮上。,注射剂的印字与包装,注射剂的印字与包装,第四章 注射剂与滴眼剂,项目二 终端灭菌大容量注射剂（输液）生产技术,学习目标,知识目标输液容器的种类输液剂的质量要求输液剂的生产工艺流程能力目标能正确操作设备，进行容器的洗涤、 药液的配制、灌装、灭菌操作能进行合格品的判断能找到出现问题的原因，并进行处理,一、基本知识介绍输液概念,分类,电解质输液营养输液胶体输液含药输液,输液指由静脉滴注输入人体内的大剂量注射液，俗称大输液。,电解质输液、营养输液、胶体输液、含药输液示例,一、基本知识介绍,输液的质量要求,无菌无热原；可见异物符合要求；不溶性微粒检查 pH值在49的范围；渗透压应为等渗或偏高渗；使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。不允许添加任何抑菌剂不得有降压物质,水洗,原辅料注射用水,输液成品,输液瓶,胶塞,原水清洗,清洁剂处理,配制,过滤,原水清洗,纯化水清洗,灌装,注射用水洗,上胶塞,轧铝盖,灭菌,贴签,质检,纯水煮沸,包装,注射用水洗,纯水清洗,输液制备工艺流程,二、输液的制备 输液容器及其它包装材料的质量要求和处理 1. 输液容器的质量要求与处理 玻璃输液瓶 质量要求 常用规格 100、250、500ml 处理 新瓶水洗、碱洗、酸洗 旧瓶不能回收使用,硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑,塑料瓶 质量要求 处理 气洗、水洗,无毒 质轻 机械强度高 耐热、耐水、耐腐蚀 化学稳定性强 可热压灭菌,1. 输液瓶的质量要求与处理,输液容器 玻璃输液瓶,塑料输液瓶,PVC塑料袋 特点 处理 一般不洗涤，采用无菌材料制成。,无毒质轻、耐压、不易破损耐热性差、化学稳定性差透湿、透气，影响药液稳定性与输液瓶相比可防二次污染,1. 输液容器的质量要求与处理,塑料袋,1. 输液容器的质量要求与处理,非PVC塑料袋特点处理 方法PVC塑料袋,机械强度高、表面光滑三层结构、能够阻止水气渗透，不含增塑剂、填充剂、润滑剂，无热原、无溶出物、无不溶性微粒防二次污染,讨论：为何塑料袋能防二次污染？,2胶塞的质量要求和处理胶塞 质量要求 种类 丁基胶塞、硅橡胶塞、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等（均为合成品） 处理 水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。,富于弹性及柔软性 耐溶不污染药液化学稳定性强可热压灭菌无毒、无溶血性,2胶塞的质量要求和处理胶塞,普通天然胶塞,丁基胶塞,隔离膜常用涤纶薄膜 处理 95乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗 注：使用质量高的丁基橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必加隔离膜 铝盖 常用铝盖、铝塑盖,2胶塞的质量要求和处理,输液的配制 配制方法 多用浓配法,采用新鲜注射用水；优质注射用原辅料认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定期灭菌,二、输液的制备,输液的滤过 加压三级滤过装置,板框式过滤器（或钛棒）,垂熔玻璃滤器,精密滤芯（孔径0.65m或0.45m）,预滤或初滤,精滤,精滤,一、输液的制备,输液的灌封 洁净度100级或局部100级,药液灌装,塞胶塞,轧铝盖,药厂多采用旋转式灌装机、自动塞塞机、自动落盖轧口机,一、输液的制备,灌装机,输液的灭菌 从配制到灭菌不超过4h 输液瓶装输液： 灭菌条件为115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋(瓶)装输液： 灭菌条件为109、45min或111、30min 常用设备：水浴式灭菌柜、快冷式灭菌柜,一、输液的制备,输液的灭菌 快速冷却灭菌柜,一、输液的制备,输液的灭菌 水浴式灭菌柜,一、输液的制备,输液的质量检查 1可见异物及不溶性微粒检查 松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落，作为废品挑出 可见异物符合规定后，再进行不溶性微粒检查 2热原及无菌检查 3pH值、含量测定及特定的检查项目,一、输液的制备,输液的包装 可见异物检查合格的产品，贴上印有品名、规格、批号的标签进行包装，以免发生差错，装箱时应装严装紧，便于运输。,一、输液的制备,二、输液存在问题及解决办法,输液存在的问题细菌污染 热原反应 可见异物与不溶性微粒的问题 原因原辅料质量问题 胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的