从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异

从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异,HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念,主要内容,DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好,HbA1c是反映血糖控制的重要指标,Nathan DM, et al; A1c-Derived Average Glucose Study Group. Diabetes Care. 2008;31(8):1473-1478.,HbA1c (%),5%,12%,8%,9%,7%,10%,平均血糖 (mmol/L),10.2,11.8,8.6,13.4,7.0,14.9,6%,11%,PPG和FPG对HbA1c的相对贡献,随着T2DM进展和血糖控制的恶化，PPG对HbA1c的贡献度降低，而FPG贡献度增加,Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.,HbA1c对糖尿病并发症有很强的预测价值,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,UKPDS 35研究：降低HbA1c有助于减少糖尿病并发症的发生,Stratton IM, et al. BMJ. 2000;321(7258):405-412.,P0.0001,P0.0001,P=0.035,P=0.021,P0.0001,P0.0001,P0.0001,国内外权威指南推荐HbA1c为糖尿病血糖控制的评价/监测指标,2016 AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明HbA1c是评价血糖控制的重要指标，该共识声明根据患者起始HbA1c水平推荐药物选择，为临床实践提供指导中国2型糖尿病防治指南（2013版）HbA1c是评价长期血糖控制的金指标，也是指导临床调整治疗方案的重要依据ADA关于HbA1c的全球标准化测定共识HbA1c可反映过去2-3个月内的血糖平均值，可作为评估长期血糖控制的金指标,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2016;22(1):84-113.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-498.Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,迄今为止，大部分针对糖尿病并发症的临床研究均选取HbA1c作为监测血糖控制的指标,Green JB, et al; TECOS Study Group. N Engl J Med. 2015;373(3):232-242.White WB, et al; EXAMINE Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1327-1335.Scirica BM, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-1326.,HbA1c作为监测指标的优势,其他需要考虑的因素，例如更高的费用、部分地区普及率低、个别患者HbA1c与平均血糖的相关性较小,Hanas R, et al; International HBA1c Consensus Committee. Diabetes Care. 2010;33(8):1903-1904.,HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念,主要内容,DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好,DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好,作用机制,强效降糖,安全性良好,2型糖尿病：细胞数量减少，/比例增加,胰腺切面使用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,研究设计：一项动物试验，在胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍的小鼠模型中，探讨西格列汀改善胰岛功能的作用。研究人员应用高脂饮食喂养ICR小鼠，并给予低剂量链脲霉素，以建立2型糖尿病的非遗传效应模型。在糖尿病小鼠的高脂饮食中分别加入西格列汀（每日目标剂量为280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治疗10周。开始治疗后，每周检测小鼠的餐后血糖、体重和食物摄入量，同时检测HbA1c、6小时空腹血糖、血脂等指标。试验结束后，对小鼠进行尸检，取胰腺组织进行免疫标记评估胰岛功能。,在糖尿病诊断前细胞功能已经开始衰退,UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetologia. 1991;34(12):877-890.UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258.Stolar M, et al. Am J Med. 2010;123(3 Suppl):S3-S11.,糖耐量减低,餐后高血糖,2型糖尿病,细胞功能衰退和细胞功能异常共同导致血糖升高,Meier JJ, Bonadonna RC. Diabetes Care. 2013;36 Suppl 2:S113-S119.,胰岛素分泌不足和胰高血糖素分泌异常升高共同导致血糖升高,Mller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283(3):109-115.,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36(8):741-744.,*P0.05,DPP-4抑制剂创新机制，促进胰岛素释放并抑制胰高血糖素分泌,Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365-372.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430-441.,西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制,释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa,空腹血糖和餐后血糖,食物摄取,细胞分泌胰高血糖素（GLP-1）,肝糖输出,胃肠道,DPP-4酶,GLP-1失活,西格列汀（DPP-4抑制剂）,细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）,葡萄糖浓度依赖性,葡萄糖依赖性,胰岛,GIP失活,细胞细胞,外周葡萄糖摄取,a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。,西格列汀增加活性肠促胰素水平,Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。,血浆GLP-1水平 (pmol/L),血浆GIP水平 (pmol/L),时间 (min),时间 (min),GLP-1,GIP,膳食耐量试验结果,P=0.005,P0.0001,西格列汀改善细胞胰岛素的分泌速率,胰岛素分泌速率 (pmol/min/m2),血糖 (mmol/L),西格列汀组(n=25),安慰剂组(n=22),血糖 (mmol/L),膳食耐量试验结果,P=0.01,胰岛素分泌速率 (pmol/min/m2),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。,西格列汀抑制细胞分泌胰高血糖素,血浆胰高血糖素 (pg/mL),西格列汀组(n=25),安慰剂组(n=22),时间 (min),时间 (min),膳食耐量试验结果,P=0.04,血浆胰高血糖素 (pg/mL),Muscelli E, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2818-2826.,研究设计：一项随机、双盲研究，旨在探讨DPP-4抑制剂的降糖机制。研究共纳入47名2型糖尿病患者和7名健康受试者，2型糖尿病患者随机接受西格列汀100mg qd（n=25）或安慰剂（n=22）治疗6周。每个受试者在2-7天内开展2项试验，包括膳食耐量试验（MTT：53%碳水化合物、30%脂肪、17%蛋白质，560大卡）和isoglycemic静脉注射葡萄糖试验（Iso-G）。评价指标包括血糖、胰岛素、胰高血糖素、肠促胰素水平等。,西格列汀使糖尿病小鼠胰岛形态恢复正常，降低血糖水平,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,胰腺切面使用抗胰岛素抗体（绿色，反映细胞）或抗胰高血糖素抗体（红色，反映细胞）染色。研究设计：一项动物试验，在胰岛素抵抗或胰岛素分泌障碍的小鼠模型中，探讨西格列汀改善胰岛功能的作用。研究人员应用高脂饮食喂养ICR小鼠，并给予低剂量链脲霉素，以建立2型糖尿病的非遗传效应模型。在糖尿病小鼠的高脂饮食中分别加入西格列汀（每日目标剂量为280mg/kg）或格列吡嗪（20mg/kg），治疗10周。开始治疗后，每周检测小鼠的餐后血糖、体重和食物摄入量，同时检测HbA1c、6小时空腹血糖、血脂等指标。试验结束后，对小鼠进行尸检，取胰腺组织进行免疫标记评估胰岛功能。,*与糖尿病对照组相比， P0.05,西格列汀使细胞比例恢复至接近正常水平，有效减少细胞比例,*与糖尿病对照组相比，P0.05,*与糖尿病对照组相比，P0.05,Mu J, et al. Eur J Pharmacol. 2009;623(1-3):148-154.,荟萃分析：西格列汀改善细胞功能指标,稳态模型胰岛细胞功能指数 (HOMA-)西格列汀 vs. 安慰剂,胰岛素原/胰岛素 (PI/IR) 西格列汀 vs. 安慰剂,Riche DM, et al. Am J Med Sci. 2009;337(5):321-328.,研究设计：一项荟萃分析，旨在探讨西格列汀对胰岛细胞功能标志物的影响。研究人员对2008年7月前发表的西格列汀的随机对照研究进行检索分析，总计11项研究（n=3039）发表了西格列汀对HOMA-的疗效数据，8项研究（n=2325）发表了西格列汀对胰岛素原/胰岛素（PI/IR）的疗效数据。,-0.300,-0.225,-0.150,-0.075,0,0.075,DerSimonian-Laird汇总加权平均差异=-0.056978 (95% CI = -0.075962, -0.037994),18周单药,24周单药,24周联合二甲双胍,24周联合格列吡酮,24周联合格列美脲+二甲双胍,24周单药二甲双胍,30周联合二甲双胍,18周联合二甲双胍,52周联合二甲双胍,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖,中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014,6(7):447-498.,Adapted from http:/bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-diabetes-part-4-acarbose/,DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好,作用机制,强效降糖,安全性良好,西格列汀单药全面改善HbA1c、PPG和FPG,HbA1c,-1.1%,FPG,2h-PPG,-1.8mmol/L,-4.5mmol/L,基线值=7.5%n=75，P0.001,n=43，P0.001,n=75，P0.001,所有治疗患者人群，数据为西格列汀与安慰剂的组间差异。主要终点结果： 12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0.65%，安慰剂组增加0.41%，组间差异-1.05%（P0.001）。研究设计：一项日本多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性。研究共纳入151名20-69岁的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10%），随机接受西格列汀100mg qd（n=75）或安慰剂（n=76）治疗12周。主要终点为12周时HbA1c较基线的变化。,Nonaka K, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;79(2):291-298.,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print,9项RCT研究的荟萃分析,DPP-4抑制剂较-糖苷酶抑制剂更显著改善HbA1c、FPG和细胞功能,Cai X, et al. Endocrine. 2015 Jun 6. Epub ahead of print,9项RCT研究的荟萃分析,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（岩本）研究,研究设计,研究目的：在饮食/运动干预难以有效控制血糖（HbA1c6.5% - 15mmol/L（270mg/dL），则终止研究,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（岩本）研究,研究终点,疗效终点,主要疗效终点：12周时HbA1c较基线的变化次要疗效终点：12周时餐后2小时血糖（2-h PMG）、空腹血糖（FPG）较基线的变化其他疗效终点：1,5-脱水葡萄糖醇水平、空腹血清胰岛素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、PMG曲线下面积（AUC）、胰岛素AUC、C肽AUC、HbA1c7%或6.5%的患者比例,安全性终点,体格检查、体征（血压、脉率）、体重、12导联心电图、实验室检查的结果低血糖总体胃肠道不良事件选择性胃肠道不良事件（腹泻、腹胀、胃肠胀气）,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（岩本）研究,患者基线特征,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（岩本）研究,西格列汀降低HbA1c优于伏格列波糖,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,=-0.4% (P0.001),7.7%,7.8%,6.7%,6.8%,7.5%,7.4%,8.7%,8.8%,P0.001,P0.01,P0.01,n=146,n=155,n=28,n=29,n=66,n=72,n=52,n=54,符合试验方案人群,Y. Iwamoto（岩本）研究,西格列汀更显著提高HbA1c达标率,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合试验方案人群,P0.001,P0.001,Y. Iwamoto（岩本）研究,西格列汀降低2-h PMG、FPG优于伏格列波糖,=-1.0 (P0.001),Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,符合试验方案人群,=-0.6 (P0.001),n=155,n=146,n=152,n=146,Y. Iwamoto（岩本）研究,研究结论,西格列汀50mg qd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖）的疗效优于伏格列波糖0.2mg tid西格列汀耐受性良好胃肠道不良事件发生率更低（18.4% vs. 34.6%；P0.05）低血糖发生率与伏格列波糖相近,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,Y. Iwamoto（岩本）研究,STRATEGY研究,Data on file, MSD,西格列汀联合二甲双胍强效降低HbA1c 0.85%,Data on file, MSD,以二甲双胍+西格列汀为基础的三联治疗可进一步降低HbA1c,Data on file, MSD,STRATEGY研究小结,Data on file, MSD,DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好,作用机制,强效降糖,安全性良好,西格列汀 vs. 阿卡波糖：胃肠道耐受性更好,阿卡波糖组胃肠道相关不良事件发生率明显高于西格列汀组（P0.05）,叶潇等. 中国糖尿病杂志 2012,20(8):619-621.,研究设计：一项随机、对照临床研究，旨在观察西格列汀对新诊断2型糖尿病患者的疗效。研究共纳入40名32-63岁的新诊断2型糖尿病患者，随机接受西格列汀100mg qd（n=22）或阿卡波糖50mg tid（n=18，若空腹血糖未达到控制目标6.1mmol/L则可调整剂量，最大至100mg tid，患者原有的调脂及降压治疗方案不改变）治疗12周。主要评价指标包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲线下面积等。,西格列汀 vs. 伏格列波糖：胃肠道耐受性更好,P0.05,P0.05,P0.05,Iwamoto Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(7):613-622.,所有治疗患者人群,Y. Iwamoto（岩本）研究,西格列汀联合二甲双胍显著减少胃肠道不良事件（与二甲双胍相比）,Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652.,*腹痛包括术语下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适以及腹