血液透析治疗的抗凝选择专家

血液透析治疗的抗凝选择,目录,血液透析患者抗凝治疗现状,1,慢性肾脏疾病（CKD）全球性公共健康问题,*US Renal Data System. USRDS 2010 Annual Data Report. 2010. *Josef Coresh. JAMA.2007,298(17):2038-2047.*Luxia Zhang, Haiyan Wang. Lancet. 2012;379:815-822.中华医学杂志.2015 34：(95): 2748 -2753,中国：年龄18岁的人群，其中北方地区（16.9%15.118.7）和西南地区（18.3%16.420.4）高于其他地区,ESRD：终末期肾脏疾病,维持性血液透析患者数量将出现持续高速增长的局面,中华医学杂志.2015 34：(95): 2748 -2753,我国慢性CKD患者1.2亿,其中3期以上CKD患者1900余万,目前仅有34万患者进行血液透析；随着国家医疗保障制度的不断完善，维持性血液透析患者数量将出现持续高速增长的局面,中国血液透析充分性临床实践指南：,血液透析抗凝治疗的目的,孙雪峰.中国血液净化，2008(6):335-337.,1,2,3,预防因血液透析引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病,防止血液透析过程中血液活化所诱发的炎症反应 ，提高血液透析的生物相容性,维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实施,血液透析抗凝治疗的工作流程,血液净化标准操作规程2010 版,我国血液透析抗凝治疗的历程,2007年中国7个血液净化中心842例血液透析患者抗凝治疗的流行病学调查结果,2010年中国国家卫生部组织专家编制了血液净化标准操作规程,2012年再次对上述7个血液净化中心1175患者进行了血液透析抗凝治疗的流行病学调查,中华医学会肾脏病学分会 2014 年血液净化论坛,2007年（SOP实施前）我国血液透析患者抗凝治疗存在的问题,结论：肝素为血液透析的主要抗凝剂。各血液净化中心实施血液透析抗凝治疗为经验性用药，缺乏必要凝血监测，抗凝剂使用缺乏标准和规范,孙雪峰等.中华医学杂志：2009; 89(9): 577-581,孙雪峰等.中华医学杂志：2009; 89(9): 577-581,以UFH为主抗凝药选择缺乏个体化抗凝剂的剂量也缺乏个体化凝血指标检测不到一半,2007年（SOP实施前）我国血液透析患者抗凝治疗存在的问题,2010年我国卫生部颁布SOP规范了血透患者抗凝治疗,后SOP时代血液透析患者LMWH使用比例明显增加,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,后SOP时代血液透析患者抗凝药选择趋于个体化,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,后SOP时代抗凝药剂量选择趋于规范化、个体化,Huang Qi, Sun Xuefeng. Chinese Medical Journal. 2014;127(16): 2881-87.,目前血液透析抗凝治疗的现状：2007年和2012年的调查结果对比,中华医学会肾脏病学分会 2014 年血液净化论坛 孙雪峰等.中华医学杂志：2009; 89(9): 577-581,目前血液透析抗凝治疗的现状,肝素仍然是最常用的抗凝剂，LMWH应用比例上升；抗凝剂的选择和抗凝剂量更加重视个体化；凝血指标检测率提高（从45.7%上升到64%），且合并出血及血栓患者的检测率明显高于其他患者,随着血液净化标准操作规程的推广普及，中国血液透析抗凝治疗正逐渐规范，更加重视个体化；但仍需要进一步改进,目录,血液透析患者抗凝治疗现状,1,合理选择抗凝药物,2,常用抗凝药的选择：LMWH vs. UFH抗凝药物剂量的调整依诺肝素用于血液透析抗凝的优势,LMWH有效性优于UFH、安全性优于UFH,英国108名血透患者，1,489人次使用UFH，1,823人次使用LMWH。观察期UFH 2个月+LMWH 2个月。结果表明LMWH减少透析患者血栓形成、出血等不良事件发生，拔除针头后出血时间更短（平均出血时间，p0.004）。,Kate Bramham. Nephron Clin Pract.2008;110:c107-c113.,荟萃分析显示：低分子肝素预防体外循环血栓的疗效和UFH相当,Palamaner Subash Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835,2015年发表的荟萃分析显示：LMWH组体外循环血栓事件发生率和UFH组无差异,荟萃分析显示：低分子肝素出血发生率和UFH相当,Palamaner Subash Shantha et al. (2015), PeerJ, /10.7717/peerj.835,2015年发表的荟萃分析显示：LMWH组出血事件发生率和UFH组无差异,Lord H, Jean N, et al. Am J Nephrol . 2002; 22: 5866,LMWH使用方便，透析开始时动脉端注射一次（起始剂量：3500AaIU或4500AaIU），最佳剂量下即可保持整个透析过程中达到有效抗凝活性，并于下次透析前抗凝活性降至正常水平,LMWH透析开始时注射一次，确保整个透析过程中达到有效抗凝活性（Xa）,LMWH给药更方便,血液净化标准操作规程2010 版,ERA-EDTA指南推荐：血液透析抗凝治疗LMWH更适宜,European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:63-71.,一项前瞻性、随机、多中心研究：LMWH对脂代谢的影响,HD患者 n=76,LMWH,12个月,UFH 12个月(n=38) 5000-7000 U,LMWH 12个月(n=38) 2500-5000 AXa IU,3,6,12,18,24,（月）,透析过程中，分5次检测TC、HDL-C、LDL-C、TG、Apo A1、Apo B、Lp（a）,Moses S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157.,LMWH显著改善患者血脂指标（降低LDL-C）,76例患者在前12个月使用LMWH可见TC、TG、ApoB显著下降（平均值，p0.01）,在12月-24月内：38例患者继续使用LMWH，TC、TG、ApoB、LDL-C均显著下降（ 平均值，p0.05）,余38例患者后12个月换用UFH，所有的脂质指标均无明显变化。,Moses S. Elisaf. Am J Nephrol. 1997;17:153-157.,LMWH对糖尿病肾病透析患者脂代谢的影响,血脂异常是糖尿病患者CVD主要的风险因素，对于因糖尿病肾病透析的这部分患者，尤其需要考虑肝素类药物对脂代谢的影响。本研究表明LMWH对于伴有高血脂的糖尿病透析患者抗凝治疗是有利的。,Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390.,合并血脂异常的糖尿病透析患者长期使用LMWH可显著改善血脂指标（降低甘油三酯、VLDL、胆固醇/HDL比率）,10名台湾糖尿病伴慢性肾衰竭患者，前6个月使用LMWH，可见甘油三酯明显降低34%（From 430.4101.1 to 283.770.3 mg/dl，p0.05 ）。后6个月使用UFH，甘油三酯水平回升至起始状态。,胆固醇/HDL比率前6个月降低19%（From 7.721.08 to 6.240.57， p0.05 ）；后6个月进入平台期。,Chih-wei Yang. Am J Nephrol 1998;18:384-390.,LMWH对骨代谢的影响,Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7,Bhandari等比较了LMWH和UFH对骨母细胞影响发现：,LMWH和UFH均可浓度依赖性地抑制骨丘的形成 LMWH和UFH均可浓度依赖性地降低ALP活性 发挥同等的抑制作用LMWH的浓度需是UFH的6-8倍,提示：使用LMWH发生骨质疏松危险性显著低于UFH,研究显示LMWH对透析患者醛固酮抑制较UFH小，故引起高钾血症风险低于UFH,血钾（mM）,血浆醛固酮/肾素活性比,血浆醛固酮/肾素活性比（pg/ng/h）能排除肾素活性变化对醛固酮生成的影响,C. Hottelart. Artificial Organs. 1998; 22 (7):614-617.,常用抗凝剂优缺点：LMWH vs. UFH,Seminars in Dialysis. 2010, 23(5 ):510515,ERA-EDTA指南指出：血透抗凝优选LMWH（与UFH相比）,European Best Practice Guidelines Expert Group on Hemodialysis.Nephrol Dial Transplant. 2002;Suppl 7:64.,ERA-EDTA指南指出：LMWHs相较于UFH具有安全性、有效性、使用便捷性优势，LMWH改善脂质代谢、更少高钾血症、更少失血风险,血液净化标准操作规程(2010 版)：抗凝剂的选择,3. 血液净化标准操作规程2010 版,血液净化标准操作规程（2010 版）,目录,血液透析患者抗凝治疗现状,1,合理选择抗凝药物,2,常用抗凝药的选择：LMWH vs. UFH抗凝药物剂量的调整依诺肝素用于血液透析抗凝的优势,抗凝治疗选择应基于血液透析过程中体外循环和患者体内的凝血状态,孙雪峰.中国血液净化，2008(6):335-337.,反映血透过程中体外循环的凝血状态,血透管路动脉端：血液刚从患者体内流出,检测动脉端血液凝血指标,反映血透过程中患者的体内凝血状态,血透管路静端：血液刚流经滤器和管路,检测静脉端血液凝血指标,监测凝血状态的时机,对于第一次进行血液净化的患者治疗前、治疗过程中和结束后，全程监测凝血状态确立合适的抗凝剂剂量对于某个具体患者每次血液净化过程的凝血状态差别不大确定抗凝药物剂量后，无需每次监测，仅需定期（13 个月）评估,血液净化标准操作规程2010 版,监测凝血状态后的剂量调整,治疗过程中或结束后管路动脉端采集血样PT 、ACT和APTT基础值的1.5倍（阿加曲班，枸橼酸）INR1.5 治疗过程中管路静脉端采集血样PT和ACT基础值的2.5倍INR2.5APTT基础值的3.0倍,抗凝剂剂量偏大，应适当减少或停止应用抗凝剂,血液净化标准操作规程2010 版,监测凝血状态后的剂量调整,治疗过程中管路静脉端采集血样PT 、ACT和APTT基础值的1.5倍INR1.5 治疗结束后管路动脉端采集血样血小板计数下降（需注意排除HIT）D-dimer水平升高,抗凝剂剂量不足，应适当增加抗凝剂剂量,血液净化标准操作规程2010 版,目录,血液透析患者抗凝治疗现状,1,合理选择抗凝药物,2,常用抗凝药的选择：UFH vs. LMWH抗凝药物剂量的调整依诺肝素用于血液透析抗凝的优势,依诺肝素4小时内抗Xa活性0.4 U/l，确保整个透析过程中达到有效抗凝活性,Klingel R, Schwarting A, Lotz J, et al. Kidney Blood Press Res 2004;27:211-217.,德国一项大规模、多中心临床观察，评估依诺肝素对慢性透析患者疗效和安全性。于透析治疗前、15min、2h和透析结束分别测定抗a活性，下图为以50 IU/kg动脉端注射时抗a活性在透析期间的变化曲线。表明在透析4小时内，依诺肝素能保持0.4U/l的有效抗凝活性，且最大抗a活性中位数0.81 U/l，安全性良好，无出血并发症。,n=781（79家透析中心）监测32周,依诺肝素用于透析患者抗凝高效安全（优于UFH）,与UFH相比，在透析患者中应用依诺肝素抗凝更少发生出血和血凝块,Al-Arrayed S. and Seshadri R. Saudi J Kidney Dis Transplant. 2002;13(2):146-150,血透患者长期使用（7年）依诺肝素抗凝的有效性、安全性研究,一项前瞻性、干预性临床研究，分三个阶段。共纳入236名患者，随访7年，包括60987个透析疗程。,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,依诺肝素用于血透患者长期抗凝，高效安全,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,在研究的第二阶段，共有54例血透患者3479例血透次数，血凝块发生率为0.8%出血发生率为0.4%,依诺肝素用于长期血液透析患者抗凝，不影响血小板,血液透析期间长期运用依诺肝素不影响血小板,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,UFH,依诺肝素用于长期血液透析患者抗凝，未发现血脂异常,Bernieh B, Boobes Y, Hakim M.R.AI, et al. Blood Pruif,2009;27:242-245.,血液透析期间长期运用依诺肝素不会导致血脂代谢紊乱,UFH,不同低分子肝素采用不同的制备工艺,Linhardt RJ, Gunay NS. Production and chemical processing of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999;25(3):5-16.,不同低分子肝素具备不同分子量和抗凝活性,Gray E, Mulloy B. Biosimilar low molecular weight heparin products. J Thromb Haemost 2009;7:1218-21.克赛说明书那屈肝素说明书,2012年ACCP指南指出：LMWH不能互相替代,Garcia DA, etal. Chest 2012; 141(2 Suppl):e24S-e43S.,低分子肝素（LMWH）是不同的权威机构达成共识,国际血管医