齐拉西酮临床指导意见

代谢风险早干预心身长程获益 齐拉西酮国内外临床应用指导意见 目录 思贝格 与 长程治疗 理念顺势发展 思贝格 临床应用专家指导建议 至少4 6周 至少3 6个月 一般不少于2 5年 急性期治疗 恢复期 巩固期 治疗 维持期 康复期 继续治疗 中华医学会 中国精神障碍防治指南 2007 36 37 精神分裂症的长程治疗理念 代谢副反应长程影响患者的全面康复 依从性差 生存质量差依从性差复发预后不佳 糖代谢紊乱与糖尿病 心血管疾病密切相关增加死亡率加重经济负担 合并心血管疾病 肥胖 糖 脂代谢紊乱与心血管疾病密切相关增加死亡率加重经济负担 合并糖尿病 1 CaseyDE AmJMed 2005 118 suppl2 15S 22S 2 DavidB etal AmJPsychiatry 1999 156 1686 1696 各国指南强调对分裂症患者代谢风险的监测 提高重视加强监测 分裂症患者代谢紊乱早筛查有助及早发现心血管疾病 利于治疗 患者服药后即开始监护 而不是等到诊断明确后 服药期间定期监测代谢风险因子 指南建议 出现代谢异常应及时进行干预 换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预措施 这样才能保障患者最大受益 HasnainM etal CurrDiabRep 2010 10 209 216 AmericanDiabetesAssociation ConsensusdevelopmentconferenceonAntipsychoticdrugsandobesityanddiabetes DiabetesCare2004 27 596 601 合理用药干预风险使分裂症患者长程获益 目录 思贝格 与 长程治疗 理念顺势发展 思贝格 临床应用专家指导建议 120 160mg d是齐拉西酮临床常用的有效剂量 120 160mg 天的推荐剂量快速控制精神分裂症的各种症状治疗脱落率低副作用发生率低 有效的D2受体结合率依赖于齐拉西酮血浆水平 MamoD etal AmJPsychiatry2004 161 818 825 齐拉西酮对5 HT2受体拮抗作用是D2受体的11倍 低剂量时主要表现5 HT2受体拮抗作用 改善阴性症状 可能出现激活如兴奋等症状 抗精神病药物发挥临床有效作用时 D2受体结合率约为60 80 D2受体结合率为60 时 齐拉西酮口服剂量是120mg d 抗精神病效用 D2受体结合率百分比 5 HT2受体 D2受体 齐拉西酮血浆浓度 ng mL 给药14 16小时后 60 D2受体结合率 120mg d 实际生活中 患者接受齐拉西酮120 160mg d治疗的停药率显著低于接受低剂量治疗患者 CitromeL etal SchizophrRes2009 115 2 3 115 120 时间 天 精神分裂症 分裂情感障碍 停药概率 齐拉西酮20 80mg d 齐拉西酮81 119mg d 齐拉西酮120 160mg d CitromeL AdvTher2009 26 8 739 748 食物可增加齐拉西酮的生物利用度齐拉西酮必须与食物同服以快速达到有效症状控制所需的血药浓度剂量加倍不能补偿空腹服药导致的生物利用度下降 齐拉西酮口服剂量 mg d 空腹服用齐拉西酮 齐拉西酮与至少500千卡的食物同服 空腹和进食状态下口服齐拉西酮模型图 齐拉西酮血药浓度 a 达到最佳抗精神病疗效所需的血药浓度阈值 与食物同服是齐拉西酮临床使用易被忽视的问题 1 SimpsonGM etal AmJPsychiatry 2004 161 1837 1847 2 TandonR BrJClinPharmacol 2000 49Suppl1 1S 3S 3 Stahl 精神药理学精要 处方指南 2009 454 推荐剂量滴定法1 2 研究显示可在一周内达到目标剂量 食物可使齐拉西酮吸收率增加100 餐后半小时服用 每日服用2次2在临床实践中 齐拉西酮经常用量不足 临床治疗需要足剂量用药3 齐拉西酮可在一周内滴定到目标剂量120 160mg d 13 第三步 40mg d 120 160mg d 第二步 第一步 80mg d 齐拉西酮用于首发患者的剂量策略 首发患者属药物易感人群 从小剂量40mg d开始一周内加至目标剂量120mg d 分别在午餐和晚餐后分2次立即服用 如果用药后出现白天思睡或过度困倦 可调整至午餐时40mg 晚餐时80mg 如果患者存在兴奋激越或焦虑不安等急性期症状时 应同时联合使用苯二氮杂卓类如劳拉西泮 2 6mg d 或氯硝西泮 4 12mg d 和 或 受体阻滞剂如普洛奈尔 20 60mg d 将有利于齐拉西酮治疗的建立和精神症状的控制 BUCKLEYPF CORRELLCU JClinPsychiatry 2008 69Suppl1 4 17 齐拉西酮用于复发患者的剂量策略 复发患者 相对耐受性要比首发患者强 起始剂量可从40 80mg d开始 一周内加至目标剂量160 200mg d 分别在午餐和晚餐后分2次立即服用 如果用药后出现白天思睡或过度困倦 可调整至午餐时60 80mg 晚餐时80 120mg 如果治疗中出现静坐不能或类帕金森氏症时 应及时给予 受体阻滞剂或抗胆碱能药物如苯海索 2 6mg d BUCKLEYPF CORRELLCU JClinPsychiatry 2008 69Suppl1 4 17 齐拉西酮用于急性发作患者的剂量策略 BUCKLEYPF CORRELLCU JClinPsychiatry 2008 69Suppl1 4 17 注 肾上腺素 受体阻滞药禁用于支气管哮喘及器质性窦性心动过缓患者 齐拉西酮用于慢性稳定期或残留期患者的剂量策略 BUCKLEYPF CORRELLCU JClinPsychiatry 2008 69Suppl1 4 17 慢性稳定期或残留期患者的用药可以更从容一些 在充分评估使用齐拉西酮的必要性和合理性之后 确定起始剂量和目标剂量 1 2wk内完成剂量滴定和治疗药物的转换 一旦选择齐拉西酮治疗并达到合适目标剂量时 通常应至少连续使用3wk以上而不要轻易换药 抗精神病药的最佳疗效在大多数病例中通常一直要到出院后才能显现 因此 住院治疗和出院后门诊治疗应尽可能续以贯之 以往药物反应 之前药物反应 患者对药物信心 疾病严重度 新给药方案 药物疗效 可预估的不良反应 患者的环境 最佳换药时机 复发住院期间 门诊患者治疗期间病情平稳 强大的社会支持 患者愿意接受换药 PeterF Buckley etal JClinPsychiatry2008 69 suppl1 4 17 换药因素 临床医生换药时主要考虑因素 10项换用齐拉西酮的汇总分析推荐采用重叠 平台 交叉换药法 换药前药物 换药后药物 剂量 血药浓度 时间 天 RossiA etal AlessandroRossi 2011 123 1 135 159 第1 2天 齐拉西酮40mg bid 第3 4天加至60 80mg bid 至第7天完成初步目标剂量的滴定过程 在2 4周内再逐渐减少和停用原治疗药物 可更好地保证疗效的维持 2 换药步骤 换药前药物血药浓度 换药后药物血药浓度 建议在交叉换药过程中阶段性联合使用苯二氮杂卓类药 受体阻滞剂或抗胆碱能药 以防原治疗药物因撤药所致潜在的反跳作用和齐拉西酮起始治疗时可能的激活作用的发生 转换用药时应考虑抗精神病药的等效剂量 换用齐拉西酮时 应关注换药前和换药后药物间的等效剂量 以优化疗效并降低潜在的不良反应和药物间相互作用的发生风险 ROSSIA etal PostgradMed 2011 123 1 135 156 换药中可能发生的撤药症状 撤药症状 从对某种受体拮抗作用强的药物转换为另一种对该受体没有明显拮抗作用的药物 静坐不能或焦虑 恶心 呕吐 腹泻或全身不适感等 精神症状改变 激越 震颤麻痹 静坐不能 失眠和焦虑 RossiA etal AlessandroRossi 2011 123 1 135 159 撤药症状的预防与处理 加用一种苯二氮卓类药物 减轻激越或焦虑症状 撤药症状 加用丙戊酸盐 减轻兴奋激越和攻击性行为 加快新的抗精神病药物起效速度 加用一种抗组胺剂 改善睡眠和静坐不能 加用苯甲托品 减轻胆碱能阻断突然中止所致相关症状 采用时间较长的交叉换药期或延长治疗药物转换时间 避免过快撤药所致临床症状 加用 受体阻滞剂 减轻静坐不能或焦虑症状 RossiA etal AlessandroRossi 2011 123 1 135 159 转换使用齐拉西酮的患者特点 RossiA etal AlessandroRossi 2011 123 1 135 159 联合用药以齐拉西酮为主时须保证充分的治疗剂量 联合用药时 以哪一个抗精神病药为主 如果以齐拉西酮为主 就必须保证充分的治疗剂量 然后再考虑针对患者临床症状及不良反应所应采用的联合用药的药物及其剂量的合理选择 主张以某一个抗精神病药作为重要治疗药物 即剂量应达到足够的治疗剂量范围 另一个抗精神病药则作为次要治疗药物 剂量应相对较低 治疗剂量低限或低于治疗剂量 起到对临床症状和严重程度的联合治疗或增效作用 同时能避免不良反应的叠加 BUCKLEYPF CORRELLCU JClinPsychiatry 2008 69Suppl1 4 17 齐拉西酮联合用药的优势组合 齐拉西酮 增效作用 喹硫平 齐拉西酮 临床常用但应关注对心脏传导的影响 小剂量氯氮平 100mg d 齐拉西酮 舒必利 氨磺必利 阿立哌唑 对阴性症状改善更佳 BUCKLEYPF CORRELLCU JClinPsychiatry 2008 69Suppl1 4 17 精神分裂症患者短期 最长6周 安慰剂对照试验中口服齐拉西酮所发生的不良反应 5 发生率 齐拉西酮中文说明书 2009 齐拉西酮治疗中可能出现的不良反应 齐拉西酮是新型抗精神病药 整体不良反应轻微 耐受性良好齐拉西酮在急性期治疗的主要不良反应为嗜睡 锥体外系症状短期固定剂量安慰剂对照试验中 齐拉西酮所致剂量相关的不良反应包括 乏力 体位性低血压 厌食 口干 流涎增加 关节痛 焦虑 头晕 肌张力障碍 嗜睡 震颤 鼻炎 皮疹和视觉异常在中国进行的临床验证中 最常见的 各种原因所致不良反应主要发生在中枢神经系统 CNS 包括 静坐不能 锥体外系症状 嗜睡 运动障碍 头晕等 多为轻度和中度严重程度 过度镇静的处理方法 可将每日剂量的大部分安排在睡前服用锥体外系症状的处理 低剂量起始或药物剂量滴定速度缓慢可减少锥体外系不良反应的发生 如出现急性肌张力障碍 类帕金森症 可以合并抗胆碱能药如安坦等治疗如出现静坐不能 可使用 受体拮抗剂治疗如出现激越 可合并使用抗焦虑药控制 中华医学会 中国精神分裂症防治指南 2007 62 治疗中可能出现的不良反应及处理原则 齐拉西酮全球临床适应症 齐拉西酮治疗精神分裂症临床适用人群 首次发作患者 慢性病程急性发作患者 担心代谢风险 功能恢复 回归社会愿望迫切的患者 伴有代谢相关疾病或相关家族史的患者和长程治疗中因出现代谢 体重问题需要换药的患者