第11章 肾疾病的生物化学.ppt

李向平 第十一章肾疾病的生物化学 第2页 教学目标与要求 掌握 肾疾病时的生物化学变化 肾清除值和肾小球滤过功能评估 熟悉 尿钠排出量和滤过钠排泄分数 主要肾疾病的生物化学诊断 了解 肾小管功能评估 肾小管酸中毒 急性肾损伤分级和终末期肾病的诊断 第3页 主要内容 第4页 一 血浆蛋白质变化各种肾小球疾病均可出现血浆蛋白质变化血浆Alb 35g L TP 60g L肾病综合征可Alb 10g L TP 40g L机制 肾小球滤过膜屏障损伤 40 000的Alb TRF AAG IgG等滤出损伤轻时IgM AMG Hp等不被滤过代偿性合成增加 2和 球蛋白区带显著增高 第一节肾疾病的生物化学变化 第5页 第6页 二 尿液蛋白质变化 蛋白尿 尿蛋白 150mg 24h尿蛋白 肌酐比值 200mg g大量蛋白尿 尿蛋白 3 5g 24h 一 肾小球性蛋白尿肾小球性蛋白尿在临床上最多见机制 各种肾小球疾病致其机械屏障和 或电荷屏障破坏血浆蛋白质滤过增多 超过肾小管重吸收能力而现于终尿尿蛋白排泄量变化很大 从150mg d到30g d 第7页 二 尿液蛋白质变化 一 肾小球性蛋白尿尿Alb增多是敏感信号微量清蛋白尿 mAlb Alb30 300mg 24h30 300mgAlb g肌酐选择性肾小球性蛋白尿滤过膜屏障破坏较轻 血浆的中分子蛋白质丢失为主尿蛋白以Alb最多 约占70 100 非选择性肾小球性蛋白尿滤过膜屏障功能丧失 血浆的大分子蛋白质如IgM AMG Fg等也被滤过而出现于尿液 第8页 第9页 判断肾小球滤过膜损伤程度的方法 尿特定蛋白多项联检 Alb TRF IgG IgM AMG等尿蛋白电泳普通尿蛋白电泳 urinepriteinelectrophoresis UPE可分离出Alb 1 2 1 2和 球蛋白区带能初步判断蛋白尿类型SDS PAGE或SDS AGE能将尿蛋白按分子量大小进行分离能更好地判断蛋白尿类型尿蛋白选择性指数 selectiveproteinuriaindex SPI SPI 尿IgG 血IgG 尿TRF 血TRF 临床少用 第10页 图11 5尿普通蛋白电泳的典型图谱 注 肾小管性蛋白尿各区带蛋白量均很浅 扫描曲线已人工加粗 第11页 图11 6尿蛋白SDS PAGE1和4为混合性蛋白尿 2为肾小管性蛋白尿 3为清蛋白尿 5为非选择性肾小球性蛋白尿 第12页 二 肾小管性蛋白尿 临床上肾小管性蛋白尿远少于肾小球性蛋白尿见于各种肾小管损伤机制 正常滤过的小分子蛋白质 10000 40000 被重吸收减少而从尿中排出增加小分子蛋白尿是早期肾小管损伤标志物该型蛋白尿总量较少 在150mg d 1 5g dAlb一般在总量的30 以下 第13页 二 肾小管性蛋白尿 2 微球蛋白 2 microglobin 2 mG 11800肾小球自由滤过 99 9 被近端肾小管重吸收尿含量 0 1mg L在酸性尿中不稳定 易分解故使其检出率下降 1 微球蛋白 1 microglobin 1 mG 31 000自由透过肾小球 绝大部分被肾小管重吸收尿含量 5mg L 1 mG稳定 较容易检测 第14页 二 肾小管性蛋白尿 视黄醇结合蛋白 retinol bindingprotein RBP 21 000作用后迅速被肾小球滤过 几乎全部被近曲小管重吸收尿含量0 1mg LN 乙酰 D 氨基葡萄糖苷酶 NAG 140 000在肾近曲小管上皮细胞中含量较高排出增多反映肾小管实质细胞损害此酶在尿中稳定 第15页 三 混合性蛋白尿 肾小球病变病期延长可累及肾小管损伤 临床上常见中分子蛋白质为主 小分子蛋白质 甚至大分子蛋白质肾小管病变长期未治愈 也可累及肾小球病变 第16页 肾后性尿蛋白 来自于肾后的泌尿道 通常由炎症 出血和肿瘤溢出性蛋白尿 血浆低分子量蛋白质异常增多而溢出如多发性骨髓瘤轻链蛋白 血红蛋白 肌红蛋白等 第17页 三 血浆非蛋白含氮化合物潴留 反映肾小球滤过功能1 肌酐 creatinine Cr 从肾小球滤过 肾小管不重吸收 基本上没有分泌血浆Cr能特异地反映肾小球滤过功能测定方便 最常用的反映GFR指标能很好地反映肾疾病的严重程度敏感性不很高 GFR下降一半时才出现血浆Cr增高Cr133 450 451 707 707 mol L曾分别表示氮质血症期 肾衰竭期 肾衰竭末期 第18页 第19页 2 尿素 urea 血浆滤出的尿素 50 被肾小管重吸收灵敏度较高 肾小球滤过下降 尿素增高比肌酐更明显特异性稍差 许多原因使尿素合成明显增加高蛋白饮食消化道出血机体创伤感染等 三 血浆非蛋白含氮化合物潴留 第20页 四 电解质和酸碱平衡紊乱 一 电解质平衡紊乱1 钠平衡紊乱肾功能衰竭时主要为低钠血症2 钾平衡紊乱 1 高钾血症 急 慢性肾衰 2 低钾血症 急肾衰多尿期3 钙 磷和镁平衡紊乱慢肾衰 体内钙缺乏和磷过多高磷血症 血钙正常 晚期低钙血症 第21页 三 酸碱平衡紊乱 肾功能衰竭酸性代谢产物如磷酸 硫酸等因肾排泄障碍而潴留正氯性高阴离子间隙性代谢性酸中毒肾小管酸中毒高氯性正常阴离子间隙性代谢性酸中毒 第22页 五 高脂血症 肾病综合征 高脂血症是主要临床表现TC LDL显著或明显升高 有时VLDL和TG升高慢性肾炎 肾衰 高脂血症也很常见轻 中度高TG血症 高TC血症 或二者兼有机制 高脂血症常与血清Alb浓度成反比与肝合成脂蛋白增加和脂蛋白分解减弱相关 第23页 六 高凝状态和贫血 肾病综合征 高凝状态是其临床表现 可由此并发静脉血栓形成晚期慢肾衰 有出血倾向 与血小板功能降低有关慢肾衰 大多数有轻 中度贫血 因红细胞生成素缺乏所致 第24页 一 肾清除功能试验肾清除是指血浆中的物质通过肾小球滤过和 或肾小管转运而排出体外的过程 一 肾清除值肾在单位时间内 min 将某物质 x 从血浆中全部清除并由尿排出时被处理的血浆量 ml Cx Ux V Px单位 min ml标准化Cx Ux V Px 1 73 A 第二节肾功能评估 第25页 二 肾清除试验种类 第26页 第27页 二 肾小球滤过功能评估 肾小球滤过率菊粉清除率 金标准 但需注入外源性物质 少用内生肌酐清除值 常用 好 较麻烦估算肾小球滤过率 常用 准确度稍差血浆代谢终产物肌酐 常用尿素 常用血浆小分子蛋白质胱抑素C 好 逐渐多用 常同时测定 第28页 一 内生肌酐清除值 endogenouscreatinineclearance Ccr 肾脏在单位时间内将肌酐从血浆中全部清除而由尿排出时被处理的血浆量 Ccr能灵敏反映肾小球滤过功能下降当GFR下降50 时 血浆尿素和肌酐浓度才开始增高 80ml min肾小球功能下降50 80ml min肾功能不全代偿期 50ml min肾功能不全失代偿期 25ml min肾功能衰竭期 10ml min肾衰竭末期 第29页 二 估算肾小球滤过率 estimatedglomerularfiltrationrate eGFR 采用血清肌酐浓度 结合患者年龄 性别 身高 体重 种族等因素 可计算出eGFR MDRD简化方程 GFR ml min 1 73m2 186 血肌酐 mol L 1 154 年龄 岁 0 203 0 742 女性 1 233 中国 eGFR评估GFR的敏感性优于Cr 准确性接近Ccr近年来认为其eGFR并不十分准确临床常规中仍以Ccr为准 第30页 三 血浆胱抑素C CystatinC CysC 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C的简称血浆CysC能反映肾小球滤过率分子量约13000 产生率及释放入血速率衡定可自由透过肾小球滤过膜 在近曲小管全部重吸收血浆浓度不受炎症 感染 肿瘤及肝功能等影响与性别 饮食 体表面积 肌肉量无关反映GFR敏感性高于Cr 与GFR呈良好的线性关系 第31页 三 肾小管功能评估 肾小管葡萄糖最高重吸收量测定肾小管酚红排泄试验对氨基马尿酸最大排泄率试验肾小管性蛋白尿和尿NAG尿钠排泄量和滤过钠排泄分数尿液浓缩稀释试验 方法麻烦临床少用 目前最常用 肾前性急肾衰急性肾小管坏死 评估远曲小管和集合管功能 鉴别 第32页 第33页 一 尿钠排出量和滤过钠排泄分数 FeNa FeNa指尿钠排出部分占肾小球滤过钠总量的比率FeNa 尿钠排出量 滤过钠总量 尿钠 血钠 尿肌酐 血肌酐 100肾前性急肾衰 尿钠浓度 20mmol L FeNa l因肾小管对钠的重吸收相对增高急性肾小管坏死 尿钠浓度 40mmol L FeNa 2肾小管不能重吸收Na 尿Na 排出明显增多 第34页 二 尿液浓缩稀释试验 1 尿比重与尿渗量 Uosm 尿比重 Uosm Uosm Posm下降 肾小管浓缩功能减退2 渗透清除率 Cosm 表示单位时间内肾脏能将多少血浆中的渗透性溶质清除出去Cosm Uosm V PosmCosm降低 说明远端肾小管清除渗透性溶质能力降低 3 自由水清除率 CH2O 指单位时间从血浆中清除到尿中不含溶质的水量CH2O为负值 负值变小近于0表示肾浓缩和稀释尿液能力下降 第35页 四 肾小管酸中毒的评估 尿H 三种形式极少量 游离H 主要 磷酸根 硫酸根等NH4 H 总排泄量 UH 为 UH UTA UNH4 UHCO3 机体每排泄lmmolHCO3 必回收lmmolH 因TA测定方法繁琐 故UTA与UH在临床上少用 可滴定酸度 TitrableAcidity TA 第36页 四 肾小管酸中毒的评估 尿pH正常尿pH多为5 0 7 0 排酸障碍时尿pH多 5 5 2 HCO3 重吸收 负荷 试验口服或静滴碳酸氢钠 增加肾小管重吸收HCO3 负荷HCO3 排泄分数 尿HCO3 血HCO3 尿肌酐 血肌酐 100 近端肾小管重吸收约85 HCO3 余由远端肾小管重吸收近端肾小管酸中毒 HCO3 排泄分数 15 远端肾小管酸中毒 HCO3 排泄分数 10 第37页 四 肾小管酸中毒的评估 3 氯化铵负荷 酸负荷 试验服用酸性药物氯化铵 增加远端肾小管H 排泌量则尿pH值应下降若尿pH 5 5 提示为远端肾小管酸中毒常为I型肾小管酸中毒 对已有明显代谢性酸中毒者 不宜做此试验 第三节常见肾疾病的生物化学诊断 一 急性肾小球肾炎1 尿形态 均有肾小球源性血尿 30 肉眼血尿 2 蛋白质 蛋白尿1 3g 24h 少数 3 5g 24h血浆Alb可轻度下降3 肾功能 可一过性受损 Ccr降低 血清肌酐和尿素轻度增高 4 其他 初期C3及总补体下降 抗 O 可升高 第39页 二 慢性肾小球肾炎 凡尿检验异常 蛋白尿 血尿 管型尿 水肿及高血压病史达一年以上 无论有无肾功能损害均应考虑此病 实验室表现 尿红细胞增多 可见管型尿蛋白常在1 3g dCcr 血清肌酐和尿素正常或轻度异常这种情况可持续数年 甚至数十年 之后进入尿毒症 第40页 三 肾病综合征 诊断标准 尿蛋白 3 5g d 血浆 Alb30g L 水肿 血脂升高 其中 两项为必需 1 尿蛋白 定性 3 定量 3 5g d 为肾小球性蛋白尿严重者为非选择性蛋白尿 有时为混合性蛋白尿2 血清蛋白 TP下降 Alb 30g L 严重时 10g L血浆蛋白电泳表现为肾病型图谱特征血清IgG可明显下降 IgA IgM和IgE正常或升高3 血脂 TC和LDL显著增高 TG常明显增高 LP a 可增高4 凝血指标 血浆Fg增高 PT缩短D二聚体增加 尿FDP增加 第41页 四 肾小管酸中毒 renaltubularacidosis RTA 一 低血钾型远端肾小管酸中毒I型RTA 远端肾小管细胞H 泵衰竭 泌H 入管腔减少所致1 高血氯性代谢性酸中毒 尿液pH 5 5 血pH下降 血HCO3 下降 AG正常 2 低钾血症 肾小管腔内H 减少 K 替代H 与Na 交换 3 低钙血症和低磷血症 酸中毒能抑制肾小管对钙重吸收 1 25 OH 2VitD3生成减少 出现高尿钙 低血钙 进而继发甲状旁腺功能亢进而导致低血磷 第42页 第43页 四 肾小管酸中毒 二 近端肾小管酸中毒 型RTA 主要为近端肾小管对HCO3 重吸收障碍所致 1 高血氯性代谢性酸中毒 AG正常 血HCO3 和pH下降 血清Cl 增高 2 尿可滴定酸及NH4 正常 尿pH常在5 5以下 尿HCO3 增多 HCO3 负荷试验见HCO3 排泄分数 15 3 低钾血症 常较明显 重碳酸盐尿引起失钾和失钠 4 低钙血症及低磷血症 远比远端RTA轻 第44页 五 急性肾损伤 acutekidneyinjury AKI AKI概念已取代急性肾衰竭 acuterenalfailure ARF 一 AKI定义由导致肾结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然 48h内 下降表现为血浆Cr绝对值增加 26 4 mol L或者Cr增加 50 达基线值1 5倍 或者尿量 0 5ml kg h 持续超过6h 第45页 二 AKI分级 AKIN的AKI分级诊断标准 AKIN 急性肾脏损伤网络工作组 第46页 三 AKI的实验室指标 AKI住院者必需的检验指标如下 血常规 尿常规 大便常规和血型 肝肾功能 电解质 血糖 血气分析 凝血功能 24h尿蛋白定量 尿电解质 尿肌酐 尿红细胞位相 尿白细胞分类 尿渗透压或自由水清除率 免疫指标 免疫球蛋白 补体 CRP ASO RF ESR PTH ANA谱 ANCA 抗GBM抗体 感染性疾病筛查 乙型 丙型 HIV 梅毒等 第47页 六 慢性肾脏病 慢性肾脏病 chronickidneydisease CKD 概念与慢性肾功能衰竭 chronicrenalfailure CRF 不同 一 CKD的定义符合下述两条之一 1 肾损害 肾结构或功能异常 3个月 病理异常或 有肾损害指标 血或尿成分异常 或影像学检查异常 2 GFR 60ml min 1 73m2 3个月 第48页 二 CKD分期 1 3期为CKD早期 第49页 三 终末期肾疾病诊断 endstagerenaldisease ESRD 1 诊断依据 有或无慢性肾疾病史 GRF或eGFR 15ml min 1 73m2 每周总尿素清除指数 2 0 Kt V 由患者于血液透析中在线检测得到 2 临床必需做的实验室检查 血常规 尿常规 大便常规 血型 肝肾功能 电解