章 药物制剂分析

第十八章 药物制剂分析,Analysis of drugs in pharmaceutical preparations, 第一节 药物制剂分析及其特点 Special feature 第二节 片剂的分析 General detection in Tablets 第三节 注射剂的分析 General detection in Injection 第四节 复方制剂分析 Assay of compound preparations,制剂分析： 利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准。,第一节 药物制剂分析及其特点,制剂分析的复杂性增加：含有赋形剂、附加剂等，对主成分的测定有干扰。 样品处理、选择专属性强的方法检查的分析项目和要求不同：合格的原料药制成，一般不需完全重复原料药的检查项目。杂质检查主要检查制剂的制备和储运过程中可能产生的杂质，另外还需进行剂型的检查。,IR,氯化物、干燥失重、炽灼残渣、重金属、锌盐,【检查】,化学方法(1)(2),熔点；溶解度,对含量测定方法的要求不同：根据药物的性质、含量多少及辅料对测定是否有干扰来确定方法。强调选择性和灵敏度。含量测定结果的表示方法及限度要求不同。原料药采用百分含量；药物制剂采用标示百分含量。,（1）鉴别：参考原料药的鉴别方法（2）检查：制剂由合格的原料投料配制，一般原 料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制备和储运过程中产生的杂质。例：盐酸普鲁卡因注射剂中“对氨基苯甲酸”（3）含量测定：根据药物的性质、含量多少及辅料对测定是否有干扰来确定方法。强调选择性和灵敏度。（4）复方制剂考虑各成分间的干扰。,第二节 片剂分析,片剂分析,常规检查,崩解时限,重量差异,含量均匀度,溶出度释放度,附录I 制剂通则附录I A 片剂,一、性状片剂外观应完整光洁，色泽均匀。二、鉴别试验采用适当的前处理技术排除辅料的干扰，再依据药物的性质，参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用2-4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。,三、剂型的检查,【重量差异】 (weight variation)【崩解时限】 (disintegration)【含量均匀度】 (content uniformity)【溶出度】 (dissolution)【释放度】,（一）重量差异与含量均匀度,重量差异：按规定称量方法测得片剂每片的重量和平均片重之间的差异程度。含量均匀度：小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂等每片(个)含量符合标示量的程度。,标示量不大于25mg 或主药含量不大于25%（g/g）的片剂应检查含量均匀度凡规定检查含量均匀度的片剂不再检查重量差异,重量差异检查法,取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重，再分别准确称定每片的重量，计算每片片重与平均片重差异的百分率，即重量差异。,超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。,用规定的含量测定方法分别测定10片（个）药物，计算每片（个）的标示百分含量Xi，然后计算 A + 1.8 S =？,S = 标准偏差,含量均匀度检查法,A1.80S15.0 AS15.0 A1.80S15.0，且AS15.0 另取20片(个)复试，按30片(个)计；A+1.45S15.0A+1.45S 15.0,结果判断,应用示例,地西泮片 (Diazepam Tablets)规格(1)2.5 mg (2)5 mg含量均匀度 取本品1片,置100 ml量瓶中,加水5 ml，振摇，使药片崩解后，加0.5 %硫酸的甲醇溶液约60 ml,充分振摇使地西泮溶解，用加0.5 %硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀,滤过，精密量取续滤液10 ml，置25 ml量瓶中，用0.5 % 硫酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(附录A)，在284 nm的波长处测定吸光度，按C16H13ClN2O的吸收系数( )为454计算含量，应符合规定(附录 E)。,试验结果,结果判断,X 102.26 A = 100-X =2.26 S2.06 A+1.8s5.97 合格,（二）崩解时限与溶出度,崩解时限：口服固体制剂在规定的时间内，于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网（不溶性的包衣材料或破碎的胶囊壳除外）。如有少量不能通过筛网，应已软化或轻质上漂且无硬心。溶出度：药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速率和程度。,溶出度是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外简易试验方法，是评价药物口服固体制剂质量的一个指标，对难溶性药物一般都做溶出度的检查。凡规定检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。,崩解时限检查法,取药片6片检查，如有1片不合格，应另取6片复试，均应符合规定。, 第一法 转篮法 第二法 桨法 第三法 小杯法（小杯搅拌桨法）,溶出度检查方法,第一法 转篮法,除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900 ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在 37oC0.5oC后，取供试品6片(粒、袋)，分别投入6个转篮内，按规定速度旋转。除另有规定外，至规定时间时取样，立即用0.8m的微孔滤膜滤过。自取样至滤过应在30s内完成。取澄清滤液，照该品种项下规定的方法测定，计算每片的溶出量。,第二法 桨法,第三法 小杯法,（1） 6片的溶出量均Q,符合规定,（2） Q -10% 12片 Q 平均溶出量Q,符合规定,（3）12片Q； Q -20% 1片Q -10% 且平均溶出量Q 另取6片复试：12片中 13片Q 仅1片Q -10% 平均溶出量Q,符合规定,结果判断,应用示例 阿司匹林片溶出度的测定,测定方法 取本品，照溶出度测定法(第一法)，以稀盐酸(盐酸 24ml1000ml)，转速为100转/分，依法操作，经30 min，取溶液10 ml滤过；精密量取续滤液3 ml置50 ml容量瓶中，加0.4%NaOH 5ml，置水浴中煮沸 5min，放冷，加稀硫酸2.5 ml，并加水稀释至刻度，摇匀。照分光光度法(药典附录A)，以溶剂为空白，在303 nm的波长处测定吸光度，按C7H6O3的吸收系数( 为454）计算，再乘以1.304，计算每片的溶出度，限度为标示量的80%，应符合规定。,释放度,系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。 它是模拟体内消化道条件，用规定的仪器，在规定的温度、介质、搅拌速率等条件下，对制剂进行药物释放速率的试验，用以检测产品的生产工艺是否达到控制产品质量的目的。,检查方法, 第一法 缓、控释制剂 第二法 肠溶制剂 第三法 透皮贴剂,第一法,第一点 0.52h 考察药物是否有突释,第二点 中间取样时间点 确定释药特性,第三点 最后取样时间点 确定释药完全,第二法,酸中释放量 10标示量,缓冲液中释放量 70标示量(Q),第三法 同“桨法”,四、片剂的含量测定,（一）常用辅料的干扰及排除1、糖类的干扰及排除淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是固体制剂的稀释剂，具有还原性，干扰氧化还原滴定：高锰酸钾法、溴酸钾法等。避免采用强的氧化剂采用过滤的方法除去糖类的干扰,FeSO4原料药采用KMnO4法FeSO4片剂 采用铈量法,应用示例,2、硬脂酸镁的干扰及排除固体制剂常用的润滑剂,Mg2+干扰EDTA配位滴定；硬脂酸根干扰高氯酸非水滴定。,干扰作用,配位常数：被测离子-EDTA Mg2+-EDTA，不干扰 调节pH或选择合适的指示剂 pH6.07.5，酒石酸(草酸)可掩蔽。,硬脂酸根、苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠干扰高氯酸滴定被测药物含量硬脂酸含量，干扰可以忽略； 脂溶性有机碱性药物，碱化萃取分离后，滴定。,无水草酸的醋酐溶液，与硬脂酸镁的镁离子形成沉淀，且游离的硬脂酸在醋酐溶液中不显酸性，以孔雀绿为指示剂，高氯酸为滴定液，适用于叔胺类药物或含氮杂环类药物的片剂测定。,3、滑石粉、硫酸钙等的干扰及排除滑石粉、硫酸钙为赋形剂，在水中不易溶解，干扰紫外-可见分光光度法及旋光法等采用过滤或提取分离法排除干扰,1、取样方法,10片或20片或按规定,称取总重,平均片重,研细混匀,精密称取适量,取样量=,标示量,规定量,平均片重,（二）片剂的取样和含量测定结果的计算,注射液系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,第三节 注射剂分析,一、性状溶液型注射液应澄明；混悬型注射液若有可见沉淀，振摇时应容易分散均匀；乳状液型注射液应稳定，不得有相分离现象。二、鉴别试验辅料一般无干扰，依据药物的性质，参考相应原料药的鉴别方法，从化学法、光谱法、色谱法及其他方法中选用2-4种不同原理的分析方法，组成一组鉴别试验。, 【装量】 【渗透压摩尔浓度】 【可见异物】 【无菌】 【不溶性微粒】 【热原】/【细菌内毒素】,三、注射剂的检查,2ml 取5 支2ml 50ml取3 支,用干燥注射器抽尽,注入经标化的量器,要求每支都不得少于标示量,（一）装量,（二）装量差异（旧）,注射用无菌粉末，保证含量均匀性,用分析天平精密称定检查用5 瓶，如有1瓶不符合，用10瓶复试,渗透：低-高渗透压：阻止渗透所需施加的压力反映溶液中各种溶质对溶液渗透压贡献的总和，以渗透压摩尔浓度表示凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。ChP2010规定：静脉输液、椎管注射用注射液,（二）渗透压摩尔浓度（新）,（三）可见异物,存在于注射液、滴眼液中，在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质，其粒度或长度通常大于50m。, 灯检法 光散射法,意义: 不溶性微粒可引起静脉炎、过敏反应甚至会堵塞血管.,溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液和滴眼剂20支(瓶)供试品中，均不得检出可见异物，如检出可见异物的供试品不超过1支(瓶)，应另取20支(瓶)同法检查，均不得检出。混悬型注射液和混悬型滴眼液20支(瓶)供试品中，均不得检出色块/纤毛等可见异物。,结果判断,目视法只能检出50m以上的微粒,药典附录注射剂不溶性微粒检查法,显微计数法,光阻法,（四）不溶性微粒,（1）光阻法,取样器,传感器,数据处理,不适用黏度过高或易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。原理为当液体中的微粒通过一个窄小的检测区时，由于微粒的阻挡，使传播方向与液体流向垂直的光强度减弱，导致传感器输出的透过信号低于入射信号，该信号变化与微粒截面积的大小相关。,（2）显微计数法,检测有效过滤面积上最长直径大于10m和大于 25m的微粒数,（五）无菌,检查注射剂以及其他要求无菌的药品是否无菌。, 直接接种法 薄膜过滤法,（六）热原/细菌内毒素,热原（pyrogen）指药品中含有的能引起体温升高的物质。供静脉滴注的注射液、易感染热原的品种均需检查热原。,检查方法：家兔法,热原、细菌内毒素检查均为控制引起体温升高的物质，检查时选其中一种即可。,内毒素为外源性致热原，可激活中性粒细胞，使之释放出内源性热原质，作用于体温调节中枢引起机体发热。,检查方法：凝胶法、光度测定法利用鲎试剂和细菌内毒素的凝聚反应进行检查。,四、含量测定,常用辅料的干扰及排除1、溶剂水的干扰及排除干扰非水滴定。对于碱性药物或其盐类，可通过碱化、有机溶剂提取游离药物排除干扰。,2、溶剂油的干扰及排除脂溶性药物(如甾体激素类)常配制成油溶液。溶剂油对以水为溶剂的分析方法可产生影响：溶液浑浊，影响UV测定、容量滴定、HPLC测定。,有机溶剂稀释法：药物标示量高，稀释倍数大或测定溶剂对油溶解性好，溶剂油对测定无干扰。萃取法柱色谱法,3、抗氧剂的干扰及排除常用抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠及维生素C等，可干扰氧化还原滴定。,碘量法溴量法铈量法亚硝酸钠法,加入掩蔽剂（丙酮或甲醛）,加酸分解,Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2S2O3(加热) SO2 + H2O NaHSO3+HCl NaCl + H2SO3 (加热) SO2 + H2O,加入弱氧化剂氧化(H202和HNO3),常见干扰及排除, 糖类 硬脂酸镁 抗氧剂 加入掩蔽剂 加酸分解 加入弱氧化剂氧化 溶剂油 有机溶剂稀释法 萃取法 柱色谱法,第四节 复方制剂分析,复方制剂 含有2个或2个以上药物成分的制剂。分析特点不仅要考虑制剂附加剂对测定的影响，同时要考虑药物成分之间的相互影响。选定测定方法后：各成分的测定相互不干扰，则不须分离，直接测定。各成分的测定相互干扰，须分离后分别测定。测定方法选择原则：在确保专属、准确、灵敏的情况下，尽量选择简便、易行、经典的方法。,应用示例,（一）复方对乙酰氨基酚片的含量测定,处方 对乙酰氨基酚 阿司匹林 咖啡因,1.容量法,色谱条件色谱柱：ODS流动相： 水-甲醇-冰醋酸 (69:28: