文献NSAIDS

非甾体抗炎药在不同物种间的药动学与药效学研究,汇报人：熊玲玲,引言,非甾体抗炎药分类：1.化学结构：甲酸类：水杨酸类 阿司匹林乙酸类：双氯芬酸钠 吲哚美辛丙酸类：布洛芬 卡洛芬昔康类：美洛昔康 吡罗昔康昔布类：塞来昔布吡唑酮类：保泰松其他：尼美舒利,引言,2.花生四烯酸（AA）的代谢途径分类：环氧化酶（cox）、脂氧酶环氧酶抑制剂环氧酶/脂氧酶抑制剂脂氧酶抑制剂,引言,3.NSAIDs的作用机制COX-2选择性/倾向性抑制剂COX-1选择性/倾向性抑制剂COX无选择性抑制剂,引言,炎症：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御性反应血管扩张、血流增大，渗透性增大，产生渗出液白细胞从环境中转移至受伤部位，游走细胞和局部组织细胞被激活炎症介质产生 ，刺激外周、中枢神经引起微环境改变，产生疼痛 促炎因子 COX/LOX 炎症介质 疼痛、炎症炎症介质：前列腺素（PG）、白三烯（LTs）、血栓烷素（TXs）,引言,非甾体抗炎药的作用机制：一般认为对COX的抑制作用COX-1（结构型）：属于体内正常成分，大多数组织细胞中均有表达，红细胞除外，激活后促进前列腺素的合成，保护胃黏膜、调节肾血流量、参与血凝（血栓烷素TXA2），因此抑制其会产生一定的毒副作用。 也存在诱导型（少），可以和COX-2一起诱导炎症反应。COX-2（诱导型）：存在于炎症部位，如嗜中性粒细胞、巨噬细胞内，NSAIDs主要通过抑制其发挥作用。正常情况下各组织细胞仅表达少量COX-2（结构型），大脑、肾皮质表达较多，因此特异性抑制COX-2存在一定的心血管副作用。COX-3 ：COX-1 变异，中枢止痛，例如扑热息痛、安乃近。,引言,受到刺激的细胞膜磷脂 磷脂酶A2 AA 脂氧合酶LOX 白三烯LT COX 前列腺素PGE2 （血管扩张、血流及通透性 增大、合成组胺 和缓激肽、强化刺激） 过氧化酶 PGH2 异构酶 PGE2 血栓素合成酶 血栓烷素TXA2白三烯LT、前列腺素PGG2 、 血栓烷素TXA2 参与炎症反应,非甾体抗炎药的作用机制：一般认为对COX的抑制作用,引言,非甾体抗炎药的作用机制：一般认为对COX的抑制作用,NSAIDs的分子水平作用机制及药物之间作用效果各异且不固定，体外试验药物浓度高，体内蛋白结合率高，药物浓度低。,引言,传统NSAIDs对COX无选择性抑制：萘普生、双氯芬酸COX-2特异性抑制剂： COX-2倾向型：美洛昔康、卡洛芬、尼美舒利、塞来昔布 COX-2高度选择型：伐地考昔、罗非考昔、罗美昔布、依托考昔 缺陷：在倾向型和选择型或非选择型和倾向型之间不可能做出一定的区分；COX-2抑制剂产生不良心血管事件存在争议；在一些组织中存在结构型COX-2，可能存在对肾及呼吸系统的副作用；可能COX-1（少量诱导型）和COX-2同时促进炎症部位PGs产生此外：对鼠的实验表明低剂量COX-2选择性抑制剂可以使痛觉减弱；高剂 量的和低剂量COX-1抑制剂联用不引起痛觉减弱，但会抑制痛觉增强,非甾体抗炎药的发展：,引言,NO供体型非甾体抗炎药:传统的非选择型抑制剂吲哚美辛、阿司匹林、保泰松，形成亚硝基衍生物改善胃肠道副作用。 内源性NO可使血管内皮细胞松弛，为炎症反应调节物质，抑制中性粒细胞释放氧化物，防止其粘附迁移；作用类似于COX-1产生的PGs刺激粘液分泌，抵消传统NSAIDs的胃肠道及心血管副作用。 但是：这类药物尚未引入兽医治疗！,非甾体抗炎药的发展：,引言,新型NSAIDs双重抑制剂对COX和LO双重抑制，使安全范围增大例如给药前给予LO抑制剂（吲哚美辛）能抑制溃疡反应 实际是抑制了白三烯（LTs）的生成此类犬用骨关节炎的是替泊沙林，此类NSAIDs人医上也有使用,非甾体抗炎药的发展：,PD,关于NSADs的作用做了一些体外试验，试验结果由于实验条件的差异存在一些疑问。如图表2：,PD,全血试验抑制效价评定标准IC值不同NSAIDs效价及效价比的种间差异外消旋混合物的R（-）和S（+）在全血试验中IC50 种间差异,上述条件不同就会导致COX-1：COX-2在IC50 基础上效价比的显著差异,PD,效价标准：IC50 WBA：stimuli:脂多糖 无上皮细胞WHMA：stimuli：白介素-1 人呼吸道上皮细胞,1.全血试验模拟生理状态，避免了由于药物高蛋白结合率引起的效价评估误差,PD,全血试验结果如图表3：,PD,2.抑制效价评价标准IC值惯例是以IC50 为标准,但为了满足治疗要求，有人提出以IC80 或者IC95 为标准 试验结果如图表4;,PD,3.外消旋混合物的R（-）和S（+）在全血试验中IC50 种间差异,结果如图表5：,PD,R（-）卡洛芬在犬和马全血试验中效价及效价比是相似的，不存在差异性R（-）卡洛芬对COX-1和COX-2抑制作用远低于S（+）卡洛芬但是仅仅在犬全血试验中S(+)对COX-2的作用远强于COX-1，马全血试验中S(+)对两者没有差异即：在马体内S(+)不存在选择性，在犬体内属于COX-2倾向性甚至是选择性,结果表明：,PD,4.不同NSAIDs效价及效价比的种间差异（非全血试验）结果如 图表6：,PD,猫体内美洛昔康IC20 COX-1： IC80 COX-2为0.19:1.0 ，同时测得IC80 COX-1： IC80 COX-2为21.4:1.0，这两组数据表明COX-2倾向性。同时对卡洛芬IC20 COX-1： IC80 COX-2为4.4:1.0, IC80 COX-1： IC80 COX-2为65:1.0。,以上所有的试验均以效价比COX-1：COX-2对临床安全用药提供参照，现可以优先考虑另一种方法以避免同一种药物对COX-1和COX-2的抑制斜率不同时产生的误差（以尼美舒利为例验证斜率的差异导致的误差）。如下：,PK,根据已经报导的NSAIDs不同给药途径不同物种总结得出以下方面，以便PK-PD模型分析。如下图表7：,PK,消除半衰期以及体清除率的种间差异，以保泰松为例如图表8:,这些差异可能是肝的清除率不同，药物的高蛋白结合率使肾小球对其的超滤作用有限，在尿液中浓度较低。,PK,不同NSAIDs在物种间易渗透，且在渗出液中清除较慢，如图表9：,PK,不容忽视的一个问题：2-芳基丙酸类的NSAIDs存在手性中心，每个对映体的PK、PD不同。以