肺表面活性物质的临床应用

肺表面活性物质的临床应用中国医科大学附属第一医院 新生儿科赵诗萌PS里程碑v1959年， Avery 和 Mead证实了 NRDS是缺乏 PS所致v1980年日本科学家 Fujiwara首次从牛肺提取表面活性剂治疗 NRDS取得成功v1990年美国 FDA正式批准使用 PS治疗 NRDSPS作用vPS是由 肺泡 型上皮细胞分泌的一种复杂的脂蛋白，其主要成分为二棕榈酰 卵磷脂 和表面活性物质结合 蛋白 。分布于 肺泡 液体分子层表面，具有降低肺泡表面张力的作用，能维持大小肺泡容量的相对稳定，阻止肺泡毛细血管中液体向肺泡内滤出。PS的适应症PS在 MAS中的应用vCleary等发现胎粪发生的急性期可导致体内 PS失活，说明胎粪吸入引起的肺损伤与 PS降低有关v1996年 Findlay将 MAS患儿随机分为两组， PS替代治疗组和对照组，用药组 1h和 6h氧合明显改善，气漏发生率下降，ECMO应用的病儿数量明显下降。v2005年中国新生儿呼吸疾病协作组在 19家 NICU开展猪 PS制剂治疗足月及近足月重症 MAS，结果用药后 12h、 3d及 7d氧合明显改善，但在机械通气时间、主要并发症的发生率无统计学意义。1.Cleary, GM, et al. Exudative lung injury is associated with decreased levels of surfactant proteins in a rat model of meconium aspiration. Pediatrics, 1997,100:998-10032.Jarmon DJ, et al. Surfactant phosphatidylcholine metabolism in neonates with meconiumaspiration syndrome. J Pediatr, 2006,149:634-9PS在肺部感染性疾病中的应用v肺部感染及炎症是引起新生儿 PS系统功能受损的重要原因， PS具有重要的肺部免疫防御功能，除了一些成分具有抗菌作用外，其本身也具有抵抗细菌的机械性屏障作用； PS利于维持肺泡开放，防治 V/Q比例失调，利于巨噬细胞和中性粒细胞聚集至感染部位。vPS治疗肺部感染性疾病的临床研究目前主要集中在呼吸道合胞病毒感染所致的毛细支气管炎肺炎和 GBS肺炎，接受 PS后吸气峰压降低，肺顺应性改善，机械通气时间及ICU入住时间明显缩短。1.Luchetti M et al. Multicenter, randomized, controlled study of porcine surfactant insevere respiratory syncytial virus-induced respiratory failure. Pediatr Crit Care Med, 2002,3:261-82.Tibby SM et al. Exogenous surfactant supplementation in fants with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am J Repir Crit care Med,2000,162:1251-6PS在 BPD中的应用v有 BPD倾向的患儿磷脂酰甘油的出现有一个延迟过程， SP蛋白的量持续低水平； PS容易被机械通气、给氧和感染等引起的肺损伤的炎症产物所抑制 BPD 发生可能与 PS代谢异常有关vBPD存在各种不同病程，目前临床或实验要确切肯定 PS治疗是否有效还存在一定困难1.Pandit, PB, et al. Surfactant replacement in neonatal with early chronic lung disease. Pediatrics, 1995,95:851-54PS在 ALI/ARDS中的应用vALI/ARDS时不仅仅是 PS缺乏，而且 PS的生物物理和化学性能也发生改变，包括磷脂构成比例的变化，表面活性蛋白改变及 PS活性降低等。v临床试验证实 ARDS患者应用外源性 PS（ 100mg/kg）可迅速改善氧合1.Moller JC, et al. Treatment with bovine surfactant in severe acute respiratory distress syndrome in children. Intensive Care Med. 2003,29:437-446PS的使用方法v使用时机v剂量v给药方式v给药速度v给药体位v重复使用PS给药时机v预防性用药-2016欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南v治疗用药PS的剂量v正常新生儿肺泡池 PS含量 80-100mg/kg， NRDS患儿仅 2-10mg/kgv剂量在 60-200mg/kg，相应容积在 1.3-5ml/kgv首剂 200mg/kg疗效优于 100mg/kg；多剂量优于单剂量PS的给药方式v气管插管 新生儿标准给药方法注意事项： 1.给药前要确认气管插管位置2.给药时要防止气道阻塞和呛咳3.给药后要及时调整呼吸机参数或改为 CPAP，防止血氧过高和发生气胸v雾化吸入： 由于分布均匀，需要剂量较气管内滴入少，但雾化给药仅 10%达到肺内。目前仅有少数RDS雾化给药的相关报道，且效果不一。PS给药速度vBolus（ 1分钟内）：气管插管插入鼻导管于气管分叉处快速注入vSlow transfusion (1020分钟）： 气管插管接头的侧孔将 PS缓缓注入肺内v动物实验显示 PS一次性注入比数分钟滴入在肺内分布更好，但在临床实验，预后未见明显差异微创 PS使用技术采用尽可能无创或微创的方式使用 PS，以减少或避免气管插管及人工通气所致损害的技术。v不采用传统气管插管（应用更细导管）v尽量避免人工通气v尽量不中断 CPAPCologne法 Hobart法导管 4F胃管 16G静脉套管Magill钳辅助 需要 不需要插管时 NCPAP 继续 暂停推注 PS速递 较慢（ 1-3min） 较快（ 15-30s）插管前用药 阿托品 25ug/kg 无PS给药体位v没有充分的证据显示变换体位有利于 PS在肺内的分布PS重复使用v根据病情、给氧和呼吸机应用情况，可重复给药v重复给药可减轻气胸的发生率（ 9% vs 18%）及病死率（ 13% vs 21%）v重复给药时间在第一次给药后 6-12小时，通常可重复 1-3次v给药次数过多，肺内吞噬磷脂的巨噬细胞增加，甚至产生巨噬细胞肉芽肿PS的不良反应图 1. Curosurf 的并发症并发症 Curosurf（ % ）（ 200mg/kg）N=78对照（ % ） N=66肺炎 17 21败血症 14 18支气管肺发育不良 18 22颅内出血 51