深麻醉的影响

“深”麻醉有危害吗？,中南大学湘雅医院 郭 曲 练,原因：麻醉剂使用过量（overdose） 患者对麻药的高敏感性,“深”麻醉,主要表现：,深度镇静,循环严重抑制,麻醉深度监测处于低水平,EEG出现爆发抑制,EEG等电位,低血压，或伴心率减慢,麻醉深度,麻醉深度监测: BIS，熵，Narcotrend 指数，CSI（脑状态）指数等,均源自脑EEG监测 脑EEG活动与脑能量代谢紧密相连， 麻醉药抑制脑EEG活动同时降低脑代谢,绝大多数麻醉药物抑制CMR,麻醉对于脑代谢的影响,Miller RD. Millers Anesthesia 7Ed,静脉麻醉药对,脑血流脑代谢的影响,麻醉对于脑代谢的影响,一些麻醉药随血浆浓度增加，对于EEG和CMR的抑制增强，直至EEG等电位时，不再进一步抑制CMR，如：巴比妥类，异氟烷，七氟烷，地氟烷，丙泊酚，依托咪酯,Miller RD. Millers Anesthesia 7Ed,爆发抑制是脑电图中混有棘波或尖波的高振幅慢波在低振幅慢波或零电位脑电波的背景上呈类周期的形式反复爆发它的定量描述参数为爆发抑制比（BSR)，其定义为出现脑电爆发抑制时抑制成分占总时程的比率，BSR=100%接近等电位脑电状态。,BIS监测,较深麻醉,BIS,分钟,当BSR大于40后，BIS值与BSR呈现较严格的直线关系,此时BIS值的计算主要通过BSR分析而来,丙泊酚靶控输注时2个临床事件的效应室浓度EC50值及其95可信区间（n=30. g/ml)患者出现爆发抑制现象时的脑电BIS值为24.75.6，最大值37，最小值17,采用1g/ml靶浓度开始梯度递增的方法，意识消失的定义为M-OAA/S评分小于2，出现爆发抑制现象定义为BSR15%.,爆发抑制是大脑皮层电活动严重受抑制的表现，此时，脑代谢处于一个较低水平 1. Michenfelder JD. Anesthesiology, 1974 2. Nussmeier NA. Anesthesiology, 1986 3. Sano T. Anesth Analg, 1993 4. Doyle PW. Br J Anaesth, 1996 5. Newman MF. Anesth Analg, 1995如果降低脑代谢是有效地脑保护策略的话，那么麻醉剂诱发爆发抑制时对CMR的抑制对于患者是有利的。,很早就发现巴比妥，丙泊酚等诱发爆发抑制时脑代谢显著降低,且不影响脑血流的自身调节及CO2反应性,迄今为止，该推论尚无有力临床证据支持,Watson PL, Shintani AK,et al. Crit Care Med. 36(12):3171-7，2008,ICU患者镇静时出现爆发抑制与预后的事后分析入选病例共125例，49例出现爆发抑制，达39%两组患者人群特征及疾病危重程度接近一致出现爆发抑制患者ICU内死亡率、住院死亡率 、6月死亡率均升高,1.研究目的：I 观察EEG抑制与90天死亡率的联系 II 分析出现EEG爆发抑制的风险因素2.研究源自B-Unaware和BAG-RECALL trials 3.最终入选病例2662例 4.EEG抑制组患者脑电抑制时相5min,Willingham M, Ben Abdallah A,et al. Br J Anaesth. 2014 May 22. Epub ahead of print,研究结果：不考虑其他临床变量影响时，出现EEG抑制的患者术后死亡率增加EEG抑制与术后死亡率的联系在参数匹配及多变量分析后被显著弱化出现脑电爆发抑制的风险因素包括年龄、慢性阻塞性肺病等，药物、酗酒降低其产生,EEG爆发抑制也可病理情况下出现，如颅脑外伤、昏迷、严重低温、低氧、低血糖、多种小儿脑病等在丙泊酚麻醉中EEG爆发抑制诱发的风险因素还包括患者年龄、性别及是否合并冠脉病变,Hayashida M, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2007Brown EN,et al. N Engl J Med, 2010Stecker MM. J Clin Neurophysiol, 2007Besch G,et al. Br J Anaesth,2011,爆发抑制反映病情的危重程度？,术后死亡率与“深”麻醉进行相关分析最早见于Monk TG等的研究 除合并症为术后死亡的主要风险因素外，术后死亡率还与累计深麻 醉时间、术中低血压时间相关,提出“深”麻醉是术后死亡率的独立影响因素!,Monk TG, Saini V, et al. Anesthetic management and one-year mortality after noncardiac surgery. Anesth Analg. 2005 Jan;100(1):4-10.,Yes or no?,深度镇静是否与术后死亡率相关？,B-Aware trial,首个BIS预防术中知晓的随机、对照研究,Myles PS, Leslie K，et al. Lancet. 2004,供2463例患者入选，BIS监测组1225例，常规监测组1238例BIS组2例术中知晓，常规监测组11例（P=0.022)BIS监测可以将术中知晓风险降低82%（95%CI,17-98%）,The sub-study of B-Aware trial,平均随访时限4.1年(0-6.5年）术后死亡率为22.2%（548/2463)低BIS定义：BIS40 for 5 min低BIS组相对no-低BIS组：HR(hazard ratio) for death=1.41(95% CI: 1.021.95; P=0.039)OR(odds ratio) for MI(myocardial infarction) = 1.94 (95% CI:1.123.35;P=0.02)OR for stroke=3.23 (95% CI: 1.29-8.07; P=0.01),Leslie K, Myles PS,et al. Anesth Analg. 2010,The effect of bispectral index monitoring on long-term survival in the B-aware trial,应用BIS监测并避免出现低BIS将降低死亡率及改善预后！,B-Unaware trial,Avidan MS, Zhang L,et al. N Engl J Med. 2008,研究目的：同B-Aware trial研究设计：单中心、前瞻性研究2000例患者随机分组BIS-guided protocol/ETAG-guided protocol (ETAG:end-tidal anesthetic gas), (target ETAG range, 0.7 to 1.3 MAC).术后评估术中知晓,B-Unaware trial,Avidan MS, Zhang L,et al. N Engl J Med. 2008,B-Unaware trial,Avidan MS, Zhang L,et al. N Engl J Med. 2008,知晓：ETAG组 2例,知晓：BIS组 2例,术中知晓与应用BIS监测无关BIS监测不能完全替代临床吸入麻醉气体监测在目标BIS及ETAG范围内仍可出现术中知晓,The findings do not support routine BIS monitoring as part of standard practice！,结论：,1st sub-studyAssociation of perioperative risk factors and cumulative duration of low bispectral index with intermediate-term mortality after cardiac surgery in the B-Unaware Trial.心脏手术患者3年死亡率为17.8%（82/460)持续低BIS患者术后死亡的HR=1.29 (95% CI, 1.12-1.49),累积 BIS45时间每增加1 h，死亡风险增加29%在麻醉维持阶段，呼吸末麻醉气体浓度与BIS无显著相关,The sub-studies of B-Unaware trial,Kertai MD, et al. Anesthesiology. 2010 May;112(5):1116-27,在3.21.1 yr 随访期间,非心脏手术死亡率达 24.3%（358/1473）是否采用BIS监测与死亡率无关.24.9% vs. 23.7%BIS45累计时间及增加吸入麻醉药浓度与死亡率无关,2nd sub-studyBispectral index monitoring, duration of bispectral index below 45, patient risk factors, and intermediate-term mortality after noncardiac surgery in the B-Unaware Trial,The sub-studies of B-Unaware trial,Kertai MD, et al. Anesthesiology. 2011 Mar;114(3):545-56,未证实累积低BIS时间与增加吸入麻醉药浓度对病人有害；不支持采用限定麻醉深度和吸入麻醉剂浓度的方法降低术后死亡率！,其他相关临床研究,“三低”增加住院日与术后死亡率！ Hospital stay and mortality are increased in patients having a triple low of low blood pressure, low bispectral index, and low minimum alveolar concentration of volatile anesthesia纳入24120例非心脏手术病例“三低”与住院时间延长有关(hazard ratio 1.5, 95% CI 1.31.7)，30天死亡率为0.8%，“双低”患者30天死亡率翻倍，“三低” 患者30天死亡率提升4倍累积“三低”时间60 min，30天死亡率为15 min 患者四倍,Sessler DI，et al. Anesthesiology. 2012 Jun;116(6):1195-203.,Model of 30-day Mortality:Triple low: Hazard Ratio=3.957,Triple low Hospital Stay and Mortality Are Increased in Patients Having a “Triple Low” of Low Blood Pressure, Low Bispectral Index, and Low Minimum Alveolar Concentration of Volatile Anesthesia Sessler DI，et al. Anesthesiology. 2012 Jun;116(6):1195-203,Model of 30-day Mortality:Triple low , relative risks assesment,Model of 30-day Mortality:死亡率与累计三低时间的关系,额外住院时间分数与累计三低时间的关系,“三低”累计时间与术后死亡率无关！Cumulative duration of triple low state of low blood pressure, low bispectral index, and low minimum alveolar concentration of volatile anesthesia is not associated with increased mortality 纳入16263例非心脏手术患者30天死亡率为0.8%，与30天死亡率有关的因素包括年龄、ASA分 级、是否急症手术、高CCRIs(Cleveland Clinic Risk Index score)、手术年份。“三低”累计时间与30天死亡率无关（ multivariable odds ratio, 0.99; 95% CI, 0.92 to 1.07）“三低”累计时间与术后中期死亡率无关(multivariable hazard ratio, 0.98; 95% CI, 0.97 to 1.01),Kertai MD, et al. Anesthesiology. 2014 Jul;121(1):18-28,其他相关临床研究,均为单中心、回顾性临床分析Cleveland Clinic Main Campus vs. Duke University Medical Center 24120例 vs. 16263例研究对象、试验设计、分析方法类似“三低”标准不同： 该中心群体均值下降1SD为降低 vs. 临床阈值 （MAP75、BIS 45、MAC0.70）,vs,支持深麻醉有害的其他研究BIS 80 yr（2.93） 年龄80 yr 腰麻换髋手术患者予以镇静，随机分成浅麻醉组：BIS 80，n=45和深麻醉组：BIS50,n=39，两组1年死亡率无差异，但是有 严重并存疾病患者（Charlson score 4）中，浅麻醉降低死亡率 (22.2%) vs 深麻醉 (43.6%)，在Charlson score 6的患者中，1年 死亡率：浅麻醉(28.6%) vs 深麻醉 (52.6%),Lindholm ML, et al.Mortality within 2 years after surgery in relation to low intraoperative bispectral index values and preexisting malignant disease. Anesth Analg. 2009 Feb;108(2):508-12,Brown CH 4th,et al. Sedation depth during spinal anesthesia and survival in elderly patients undergoing hip fracture repair. Anesth Analg. 2014 May;118(5):977-80,研究正处于困境！低BIS、爆发抑制、“三低”是原因还是现象？ 能否理顺主要因果关系？,Leslie K，et al. Low bispectral index values and death: the unresolved causality dilemma. Anesth Analg. 2011. Sep;113(3):660-3.,患者易出现低BIS、爆发抑制、“三低”是对麻醉剂敏感的表现？亦或是患者病情危重程度的标志？,已有研究结果多来自非随机研究（sub-study、回顾性分析） 选择性偏差影响研究结论！研究多采用多变量协同研究，候选因素较少 仅观察了已知或已测量变量 忽略了未知和未测量的影响因素 最终模型协变量较少，未知因素影响较大，,Leslie K, et al. Low bispectral index values and death: the unresolved causality dilemma. Anesth Analg. 2011. Sep;113(3):660-3.Escallier KE, et al. Monitoring the brain: processed electroencephalogram and peri-operative outcomes. Anaesthesia. 2014 Aug; 69(8):899-910.,“深”麻醉对术后死亡率的影响被高估观察人群死亡率0.8%-24.3% 死亡率受其它主要因素影响，如恶性肿瘤低BIS与吸入麻醉累计剂量和时间没有联系，麻醉维持阶段BIS与呼末吸入气体浓度相关性不强,Monk TG，et al. Anesthetic depth is a predictor of mortality: its time to take the next step.Anesthesiology. 2010 May;112(5):1070-2,Leslie K,et al. Sedation depth and mortality: a large randomized trial is required.Anesth Analg.2014 May;118(5):903-5.,Kurata J. Deep hypnosis as a sign of imbalance in balanced anesthesia. Anesth Analg. 2010 Mar 1;110(3):663-5Whitlock EL,et al. Relationship between bispectral index values and volatile anesthetic concentrations during the maintenance phase of anesthesia in the B-Unaware trial.Anesthesiology.2011 Dec;115(6):1209-18,将其它因素作为协变量纳入模型，低BIS的影响不再具有统计学意义,较少的随机对照研究样本量小，研究结论可靠性不强如果麻醉深度对术后死亡率有影响，其病理生理机制如何?,例如Watson和Brown的研究中，依据其所得死亡率数据将需更大样本量的研究验证结论；Brown的研究深麻醉组少一例死亡 or 浅麻醉组多一例死亡将使统计结果截然不同,Leslie K,et al. Sedation depth and mortality: a large randomized trial is required.Anesth Analg.2014 May;118(5):903-5.,Leslie K，et al. Low bispectral index values and death: the unresolved causality dilemma. Anesth Analg. 2011. Sep;113(3):660-3.,麻醉深度与认知功能,Farag E, Chelune GJ，et al. Anesth Analg.2006 Sep;103(3):633-40,随机分组：浅麻醉组 vs.深麻醉组 浅麻醉组（BISmean=50.7. n=38) 深麻醉组（ BISmean=38.9. n=36)认知功能评价采用：Processing Speed Index (PSI), Working Memory Index (WMI), Verbal Memory Index (VMI) 三个测试评估时间：术后4-6周结论：较深的麻醉保护术后4-6周的认知功能,该研究认知功能评估仅采用3项测试，而行业推荐采用7-10项不同方面神经心理学测试来评估认知功能该研究采用均值比较反应认知功能差异，也与通行方法（有2个或以上测试降低1SD水平，或Z值分析来定义POCD）有悖,全凭静脉麻醉，单一手术，丙泊酚镇静，随机分组深麻醉组（n=50），BIS控制目标：30-40浅麻醉组（n=46），BIS控制目标：55-65 术前、术后1周采用7项测试评估认知功能，2项或以上测试评分下降1SD判定发生认知功能障碍,在全凭静脉麻醉中，