FDA对杂质的看法.doc

全文： 美国FDA对原料药杂质的看法第六图书馆美国FDA原料药杂质医药月刊高注质不详1991第六图书馆 品（，） 反铂标准品（，） 甲灭酸标准品（ ，） 我们知道，目前在国内尚未普遍收到第、第增补版，我们把内容作简要的介绍，希望同行对有关产品的检测要求引起重视，特别是对一些外销的产品更应及时对 稀释硝 酸甘油标准品（） 照，采取措施，达到标准。 美国对原料药杂质的看法高注质 在过去几年里，美国日益重视原料药中出现的杂质及其鉴定和限量，这是有许 会有很大差异。通常每一合成方法是与特定的杂质有关的，所以对现有生产工艺进行改动或者用不同的生产工艺就必须要有相应的 多理由的。理由之一：杂质的鉴定和定量方法的改进和提高使加紧控制成为可能，大多数企业都能利用色谱方法（特别是高压液相色谱方法）把原料药中的杂质分开，而且，具有高度的准确性、精密性、灵敏性和线性。此外，特别重视药物的安全性，所以对具有致畸、致癌的杂质更为关注。不论是合成带来的，还是降解产生的，只有少数 方法来控制和检测可能会形成的杂质。这一要求对新化合物和巳收载的药物是同样适用 的。大家知道，法定方法（别是非专一性的特滴定法）能检测不出在新合成方法中产生可的杂质。实上，国药典在“注意事项事美总（）中巳提到，在考虑产品的杂质时，不能兼顾到每一合成方法可能 几个杂质会造成药物的毒副反应，特别是杂质的浓度为百万分之几时更是如比。然而，也确有几个记录在案的例子，如地昔帕明盐酸盐（）其中，有一个杂质是有致畸性和致癌性的。如果原料药中有这类杂质，而且是要长期服用的，则杂质可因长期累积吸收而造成严重后果。 产生的杂质。由于新杂质的毒性数据资料有限，对多种来源的药物可能需要有额外的检测。 例如，甲基多巴的合成方法，专利单位采用一甲氧基一一基苯丙酮，而仿制单羟 位一般采用，一二甲氧基苯作为起始原料。原先美国药典对甲基多巴的杂质，指定只检测一甲氧基甲基多巴。然而，在用， 还需考虑的另一因素是从申报的资料中可以看出原料药已从单一来源转向多向来源，新的生产单位大多数是在欧洲，也有的在中国、印度等国家，这些国家有的没有专利法，有的虽有专利法但执行不严。由于生产国不同，原料药的合成方法（包括合 一二甲氧基苯作为起始原料时，则另有两个杂质生成：一甲氧基甲基多巴和，一 二甲氧基甲基多巴。所以检测方法必须重早在年，美国就规定要有适 行验证或者制订新的检测方法。 成路线、原料规格标准、反应条件等）可能 当的检测方法来检查纯度。这些检测方法包一 第六图书馆 括薄层层析、气相、液相、纸层析、相溶解度分析和热差扫描分析，还进一步规定合格规格标准和分析检验方法必须足以保证批 如果杂质是副反应生成的而且不能用合理的经济方法来进一步精制以减少杂质，或者杂质是原料药的降解产物，则应把杂质的含量 之间质量、含量和纯度，并指出做一或二个能高度鉴别的分析检验要比做几个非专一性 保持在以下。可能需要精制中间体，这是指杂质是在这一步中间体生成的。对于主 的分析检验好。“的规格标准”的定义应好为：含量以及溶剂、无机杂质、重金属、产 要杂质，最好要有毒理和药理的数据资料，即使是没有毒性的杂质，特别是降解产物， 品前体、副产物和降解产物的限量，其总和应为，而且是在检测方法的准确度和精密度的限值范围内。年公布的加拿大指南规定，要说明 应尽可能把主要杂质保持在低水平。应对每一合成方法加以研究，并对每一主要杂质制订限量标准。这些规格标准应反映临床前、临床和生产批的杂质情况，而且 生产方法中可能存在的杂质和实际发现的杂质一览表以及研究杂质的方法。还进一步规定对每一主要杂质，如有可能，要合成标准 要用不同方法判断有或无杂质，如果临床前和临床的产品经过反复精制，杂质没有显著减少，如果杂质没有什么毒性，而且其结构 品。如果有几个杂质存在量较少，而且如果有非常灵敏的方法来检查这些杂质，则对主要杂质以及已知有毒的杂质就应逐一加以控制，而其他杂质则可分类控制。对于所有可 与已知的致癌、致突变、致畸化合物的结构无关，或者如果可证明杂质不是药物的降解产物，则可能不必要制订杂质限量。认识到，把杂质量总是控制在 能存在的杂质应规定总量的限值，而个别或总杂质的限量则取决于毒性、已生产批号中 或以下是不可能的。例如，偶氨水杨磺胺吡啶在第版美国药典没有规定杂质标 的实际杂质量以及检测时所用原料的杂质量。杂质可能来自产品的合成，可包括试剂、溶剂、起始原料及中间体或副产物。年的加拿大指南较美国的规定是一个改进。然而，仍然需要有一种方法能确定什么时候要评定杂质的药理和毒 准，但在第和版美国药典中都规定为。这一标准（包括含量）更改，是由于的分析方法和合成途径得到了改进。推动力来自一个仿制药厂，因为它采用了一种新的合成路线。再谈第二类杂质。所谓少量杂质是指临 理性质以及什么时候应阐明其结构。即使现行的原料药指南也不能作出具体的规定。我 床前和临床批中存在的杂质始终保持在以下。这些杂质可以是原料药的降解产 们认为本文所述及的一些条件可能有助于作出这种判断。杂质的分类 物，也可以是成品前一步的中间体或副产物，而且不可能通过精制除去的。在原料药中常常有许多少量的杂质，如速尿（一 根据杂质的数量，可以把杂质分为主要杂质和次要杂质。主要杂质是指其存在量等于或大于。对一些无毒的杂质，如酒精、氯化钠或水，这一分类可能太严了，但 ）经鉴定并已分离了个不同的杂质。这些生产厂商采用色谱法，主要是高压液相法，一般可以鉴别出个杂质。杂质的鉴定 是对大多数有机杂质来说，这一条件是可行的，而且有些时候我们对这些有机杂质的药理和毒理知识是有限的。 由于许多原料药通常只含个主要杂质，所以能作鉴定，而且也可以合成出足够的样品来对方法进行验证，现在的分析技 主要杂质的量应尽可能保持得低一些一 术可以检测出非常少量的杂质，所以对这类 一 第六图书馆 杂质进行鉴定和合成是一定做得到的。现在的问题是，和企业的分析化学家对什么时候应该对这些少量杂质进行分离和鉴定是不一致的。下列条件可能有助于确定有否必要鉴定和合成杂质： 验证。 有对候对一特定的原料药有必要制订两种色谱法来分辨所有的杂质，但是最理想的应该用一个方法就足以确定原料药的杂质、含量和纯度。 在临床批中发现杂质量等于或大于，应用分析方法加以鉴定。如有可能则用合成方法来证明结构（特别是杂质的结 为制订合适的规格标准，就应在临床前 和临床生产批中检查杂质量以及这些杂质的毒注和药理。考虑到鉴别、分离和合成杂质所需的时间和财力，把降解杂质控制在一定的限量内看来是合理的。这些杂质的规格标 构与已知的致癌、致突变的物质结构相似的情况下），而且应做初步的毒性试验。临床批中发现杂质量在在之间，如有可能应予鉴别。只有在此杂质的结构与已知致癌、致突变或其他危害的物 准的制订应以稳定性试验研究中发现的杂质量为依据。结论 质结构相关时，应通过合成方法加以确证。才 原料药的杂质控制日趋严格。这除了上 杂质含量低于，就只需把此杂质包括在总杂质量的规格标准内（除非有证明这些杂质会致癌或致突变）。在分析方法验证工作中，鉴别主要和次要杂质的意义是显而易见的。为了验证色谱法，的分析检验室必须证明这一方法 面说的理由外，还具有一定程度的商业竞争的因素。年代末仿制药进入了崭新阶段，为了保证药品的质量，美国也不得不加强管理，因此杂质问题应该引起我们足够 的重视。随着分析检测手段的发展，杂质的检测也日趋简便。要保证最终原料药中的杂质量维持在低水平上，我们必须重视原料和中间体，特别是最后一步中间体的质量。当 可以把杂质从主要成分中分辩出来，而方法的灵敏度应足以检测出杂质的容许限量，值得注意的是，检测杂质的灵敏度要与检测 然，在合成路线上的改进仍不失为一个主要手段。 主要成分的灵敏度相仿。要达到上述目的， 的分析检验室就要有杂质的样品进行