2013年执业药师药理学知识点：影响蛋白质合成和功能药、干扰核酸生物合成药.doc

执业药师药理学知识点：影响蛋白质合成和功能药、干扰核酸生物合成药执业药师药理学知识点：影响蛋白质合成和功能药长春碱类 本类药物主要有长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、长春地辛(Vindesine)等，作用机制相似。 【体内过程】口服吸收差，静注后分布于全身。各药物的药动学参数有显著差异，代谢过程也有差异，药物主要经肝代谢或经胆汁、尿排出。 【药理作用】此类药物通过与微管蛋白结合，阻止微管装配并阻碍纺缍体形成，使细胞分裂停止于M期，因此是M期细胞周期特异性药物。大剂量长春新碱亦可杀伤S期细胞。各药之间无交叉耐药性。 【临床应用】各个药物的抗瘤谱差别较大。其中长春碱与顺铂和博来霉素合用是治疗睾丸癌的首选，也用于急性白血病、霍奇金病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等。对乳腺癌、脑瘤、头颈部癌、卵巢癌、肾母细胞癌、肺癌、口咽部癌、恶性黑色素瘤以及皮肤癌等有一定疗效。 长春新碱主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和恶性淋巴瘤。单独使用对儿童急性淋巴细胞性白血病的完全缓解率达50，与泼尼松合用疗效更高。 长春瑞滨浓集于肺，因此用于非小细胞性肺癌，也用于乳腺癌和卵巢癌的治疗。 长春地辛的骨髓抑制介于长春碱和长春新碱之间。主要用于耐药的急性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病的突发危象；也适用于长春碱治疗的肿瘤。 【不良反应】长春碱的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少、血小板减少，因而限制了其用量。也可见脱发、恶心呕吐、腹泻、皮炎、静脉炎以及神经症状如感觉异常、惊厥等。与长春碱比较，长春新碱骨髓抑制轻，但神经毒性比长春碱严重，为限制其用量的主要因素。长春瑞滨的不良反应也以骨髓抑制为主。 紫杉醇 紫杉醇(Paclitaxel)为短叶紫杉或红豆杉中提取分离的活性成分。难溶于水，制剂中含赋形剂，是引起过敏样反应的主要原因。紫杉醇进入血液后，基本上全部与血浆蛋白结合，并迅速进入组织。 【药理作用】紫杉醇与细胞中微管蛋白结合，促使细胞中微管装配，抑制微管解聚，从而形成稳定的无功能的微管，阻断细胞的有丝分裂，使之停止于G2晚期和M期而发挥抗肿瘤作用。长期使用可出现耐药性。 【临床应用】现为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物，对顽固性、抗铂类药物卵巢癌也有效。此外，临床试验表明，紫杉醇对肺癌、黑色素瘤、头颈部肿瘤、咽喉癌、膀胱癌等也有效。 【不良反应】毒性反应主要为骨髓抑制，引起白细胞减少，但维持时间短且与药物剂量密切相关。此外还有神经毒性和心脏毒性，出现指端麻木、灼烧感等。消化道反应主要为食欲减退和严重呕吐。制剂中的赋形剂可导致患者出现严重的过敏样反应，可先用地塞米松或H。受体阻断药防治，给药时需缓慢注射。 三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱 三尖杉酯碱(Harringtonine)和高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)是从三尖杉属植物中提取的生物碱，为周期非特异性药物。给药后组织分布广泛，主要经尿排出。药理作用为抑制真核细胞蛋白质合成的起始阶段，使多聚核糖体分解，释放出新生肽链；在受抑制的肿瘤细胞中也观察到有丝分裂降低。本类药用于急性粒细胞性白血病，效果良好。对其他各型白血病、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、肺癌、绒癌和恶性葡萄胎等也有较好疗效。不良反应表现为骨髓抑制、心脏毒性以及消化道反应如恶心、呕吐、口干、厌食等。 门冬酰胺酶 门冬酰胺是细胞生长必须的氨基酸，某些肿瘤细胞(如淋巴细胞性白血病细胞)缺乏门冬酰胺合成酶，不能自身合成门冬酰胺，须从外界摄取。 门冬酰胺酶(Asparaginase)能催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞不能得到足够的门冬酰胺，从而阻断其蛋白质合成，抑制细胞生长，导致细胞死亡。正常细胞能合成门冬酰胺，基本不受影响。因此，本品对正常细胞和肿瘤细胞有一定选择性。本品用于急性淋巴细胞性白血病，常与甲氨蝶呤、多柔比星、长春新碱或泼尼松合用。合用时用药的先后次序非常重要，可影响疗效。本品对骨髓的抑制以及胃肠道影响轻微，常见的不良反应为荨麻疹、过敏性休克等，其他有肝功能损害、低蛋白血症、高血糖、出血倾向等。 执业药师药理学知识点：干扰核酸生物合成药 本类药物一般为周期特异性药物，化学结构与细胞生长繁殖所必需的物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，能竞争性地拮抗相关的物质代谢，干扰DNA的正常生物合成过程；也可作为伪底物掺入，使合成的核酸失去功能，因此也称为抗代谢药。这类药物主要作用于细胞周期中的DNA合成期。 甲氨蝶呤 【体内过程】甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)口服吸收良好，但常规为静脉给药。体内主要分布于肝脏、肾脏和骨髓，血浆蛋白结合率约50。大部分以原形经肾排出，少量可经胆管从粪便排出。 【药理作用】本品与二氢叶酸还原酶有极高的亲和力和抑制力，抑制二氢叶酸还原，使嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的合成停止，因此导致核酸合成障碍。本药主要干扰DNA复制，高浓度下也干扰RNA转录。本品抗瘤谱狭窄，主要作用于细胞周期S期，属于周期特异性药物。 【临床应用】用于急性白血病，对绒毛膜上皮癌也有较好疗效，也可用于乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌、头颈部肿瘤等。临床常大剂量使用甲氨蝶呤时，为保护正常的骨髓细胞，可补充甲酰四氢叶酸钙作为救援剂，以提高疗效、减轻骨髓毒性。 【不良反应】主要为骨髓和消化道毒性。骨髓抑制主要表现为白细胞减少，对血小板也有一定影响，严重时全血常规下降。消化道反应主要为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。其他有脱发、皮炎、间质性肺炎、肾毒性、流产、畸胎等。长期用药可引起肝肾损害。 氟尿嘧啶 【体内过程】氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)口服吸收不规则也不完全，生物利用度低，故需静注或静滴给药。静注后迅速分布到全身各组织，易通过血脑屏障。主要在肝代谢灭活后排出。 【药理作用】本品在体内经活化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)后，可抑制胸苷酸合成酶，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA复制障碍。本品也可代谢成为5一氟尿嘧啶核苷，作为伪代谢物形式掺入到RNA中，影响RNA功能和蛋白质合成。氟尿嘧啶主要作用于s期，但对其他期的细胞亦有作用。 【临床应用】主要用于消化道肿瘤如胃癌、肠癌、肝癌等，对其他实体瘤Rn：孚L腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌等也有效。但常与其他药物合并进行联合化疗。 【不良反应】不良反应出现晚，常在用药几天后才表现。常见消化道黏膜溃疡，以及恶心、呕吐、腹泻等，此外有脱发及骨髓抑制引起白血病和血小板数下降。其他不良反应还有指甲变化、皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、急性和慢性结合膜炎、心肌缺血、肝损害等。消化道的损害如全消化道黏膜溃疡可导致暴发性腹泻、消化道出血引起休克和死亡。 巯嘌呤 【体内过程】巯嘌呤(Mercaptopurine，6-MP)口服吸收不完全，在肝脏有首过消除，口服生物利用度约537，个体差异大。静注血浆半衰期约50min。主要在肝代谢，少部分以原形由尿排出。【药理作用】本品为嘌呤类拮抗剂，在体内被酶催化变成6-巯肌苷酸后，可抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。也可代谢为伪代谢物掺入DNA。巯嘌呤主要影响s期细胞，是周期特异性药物。 【临床应用】主要用于治疗急性白血病，但起效慢。本品对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎有一定疗效。对慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病等基本无效。本品尚可作为免疫抑制剂用于肾病综合征、红斑狼疮等自身免疫性疾病以及器官移植。 【不良反应】主要毒性为骨髓抑制，但发生比叶酸拮抗剂类缓慢得多。此外，还可产生高尿酸血症。成人中厌食、恶心或呕吐的发生率约为25，胃炎和腹泻罕见。儿童的消化道反应比成人少见。约1/3成人可发生黄疸。此外可有脱发和致畸胎作用。 羟基脲 【体内过程】羟基脲(Hydroxycarbamide)口服易吸收，能透过血脑屏障，主要经肾排泄。 【药理作用】羟基脲可抑制核苷二磷酸还原酶，导致核糖核酸还原转化为脱氧核糖核酸受阻，干扰DNA生物合成。本品选择性杀灭S期细胞，是周期特异性药物。本品能使细胞G/S期的过渡发生停滞，导致细胞集中于G1期，增加放疗的敏感性。 【临床应用】主要用于治疗慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多、头颈癌、卵巢癌等。对溃疡性鼻咽癌，可使细胞同步化，增强放疗的疗效。本品对银屑病也有效。 【不良反应】主要为骨髓抑制，停药后血常规可恢复。其他有消化道反应、皮肤反应、肝肾功能受损、肺水肿、中枢神经系统紊乱等。 阿糖胞苷 【体内过程】阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-c)一般静注或静滴给药。给药后迅速分布于组织。大多数在体内经脱氨基成为无活性的阿糖尿苷后自尿排出。 【药理作用】本品为s期细胞周期特异性药物。在体内经酶转化为三磷酸核苷酸后，对DNA多聚酶有强大的抑制作用，从而抑制细胞的DNA复制，最终导致细胞死亡。 【临床应用】本品是治疗急性非淋巴细胞性白血病首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。与其他药物联合应用时效果更佳。本品亦联合应用于非霍奇金淋巴肉瘤以及急性淋巴细胞白血病的复发。对疱疹病毒感染也有一定疗效。