精准治疗时代下的临床研究与临床---机会与挑战-----2016-浙江会议-0510.ppt

3DMedicinesDiagnosticsandDrugDevelopment 精准治疗时代下的临床研究与治疗 机会与挑战思路迪精准医药熊磊 什么是精准医疗 ISELTrial0709 Lancet2005 366 1527 37 Mediansurvival5 6mforgefitiniband5 1mforplacebo 6 3monthsvs5 4months IPASSEGFR变异或者更加获益 TKI的靶向突变获益人群开启了早期的精准治疗 EGFR突变 常见变异和罕见变异 EGFRL858R和Exon19缺失突变 占据85 的变异形式EGFR其它突变位点和突变形式 占据15 LancetOncology 2015 EGFR20外显子的少见突变对二代TKI敏感 EGFR扩增 未纳入研究其它罕见变异形式未检测到 为什么肿瘤治疗会出现如此大的差异性 PNAS Vol105 pp4283 4288 肿瘤是一个基因突变长期积累发展的过程 需要20 30年 肺腺癌基因组变异 没有一个变异相同的患者 肿瘤动态变异带来巨大的个体化差异 肿瘤精准医疗进入以患者为中心的全程管理的时代 管理疾病疾病的发生发展和治疗过程中呈现出的异质性管理患者个体遗传的异质性导致发生 疗效和副反应不同管理信息从医生的角度看整合信息 精准治疗 NGS带来了全面肿瘤精准医疗的机会与挑战 驱动基因变异的复杂性基因组变异解读的复杂性基因组变异的多维度 NGS带来了全面肿瘤精准医疗的机会与挑战 基因融合 拷贝数变化 点突变 插入 缺失 重排 重排 BRCA1 2 缺失和插入 EGFRin del 一代TKI耐药突变 基因融合也类似于点突变 在不同位置 联合不同基因发生融合 EML4 ALKVSXXX ALK 基因拷贝数变异在过去被忽视 HER2AmpVSEGFRAmp 少数基因存在热点突变 但多数基因突变广泛存在 EGFRVSBRCA 肿瘤基因组复杂的变异 形式 位点 多基因 2014 ASCO 超深度测序使得雨伞试验人群覆盖率大大提升 使用NGS在肿瘤精准治疗中的常见问题 ConsideredMultipleNGSApplications 问题1 选择测多少基因 多少位点 选择覆盖部分药物 预后相关基因Panel还是全基因组测序 选择热点突变的Panel还是全长测序Panel 基于基因组数据指导的标志物分类 肺癌中ERBB HER 点突变的临床治疗证据 HER2突变在肺癌的发生概率是1 7 HER2突变的肺癌患者对抗HER2突变治疗 曲妥珠单抗或阿法替尼 ORR为50 11 22 DCR为82 mPFS为5 1个月 mOS为22 9个月 JClinOncol 2013Jun1 31 16 1997 2003 多个位点突变均引起MET第14外显子跳跃 28of933nonsquamousNSCLCs 3 0 JClinOncol 2016Jan4 pii JCO634600 分析不同基因变异形式的重要性 Crizotinib同时针对ALK融合 MET扩增或者MET14外显子缺失变异以及ROS1融合的NSCLC患者有效 MET第14外显子跳跃引起MET激活 mTOR抑制剂靶向信号通路 60岁女性 尿路上皮癌晚期一线化疗 顺铂 吉西他滨 2个月进展二线化疗 多西他赛单药治疗 盆腔放疗 2个月进展二代测序 NF2基因突变 mTOR抑制剂在尿路上皮癌中的精准治疗 A 依维莫司治疗前B 依维莫司治疗10个月后 1 EurUrol 2015Jan2 MCB 2009Aug29 15 4250 61 mTOR信号通路TSC1基因变异肿瘤对依维莫司敏感 Science 2012 Oct 1 DacicS AdvAnatPathol2008 15 4 241 247 2 SequistLV etal ClinCancerRes2006 12 14S 4403s 4406s 3 BaiH etal JClinOncol2009 27 16 2653 2659 问题2 选择何种组织 新鲜或者冻存组织外科手术标本 最好标本 可得高质量肿瘤DNA支气管镜 穿刺活检测标本 量少 但肿瘤DNA质量仍好固定包埋组织外科手术标本 可得足量肿瘤DNA 但DNA片段化支气管镜 穿刺活检测标本 可得肿瘤DNA量少且片段化细胞学标本胸水 肺泡冲洗液和痰液标本 肿瘤细胞含量不确定 通常很少血液标本血液标本 含肿瘤DNA 但受治疗影响含量不稳定 DNA片段化 问题3 二代测序样本质控的重要性 NCI MATCH 基于高频分布的actionablemutation ThestudywaspausedinNovembersothatthetrialleaderscouldassesshowitwasprogressing Dr KeithFlaherty theoncologistwhoisleadingthetrial didn texpecttheinterimanalysistorevealsuchstarkandfrequentqualityconcernsinthebiopsysamples Theissuesincludelowvolumeofsample thetrialprotocolcallsforfourbiopsycores butroutinelyonlytwocoresarebeingreceivedbythecentrallaboratory aswellasthequalityofthebiopsyspecimens corescontainingveryfewcancercells Overall 10to20percentofthesamplesdidnotyieldenoughcancertissueforDNAtesting Flahertysaid Moreoftenthannot hefound thesesubparbiopsiescamefromsmaller moreruraltreatmentce