张频HER2过表达是HER2阳性乳腺癌病因之一10.31 1

HER2过表达是HER2阳性乳腺癌病因之一,P-HER-2015.08-035 Valid Until 2017.08,仅供医药专业人士参考,中国医学科学院肿瘤医院内科 张 频,DisclaimerThe slide represents personal view point. Please refer to the SFDA-approved package insert for detailed prescription information.本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。,1984年发现HER2/neu基因,1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3 Pauletti et al. 1996, Oncogene, 13: 63-72. 4. Xing, et al. 1996, Breast Cancer Res Treat, 39: 203-212.,HER2基因是原癌基因，位于人类第17号染色体长臂（17q21-q22）,HER2基因与其编码的蛋白,HER2/Neu (ERBB2)基因编码的蛋白质为人类表皮生长因子受体2，简称为HER2，亦称为Neu、ErbB-2、CD340（分化群340）或p185）HER2是表皮生长因子受体（EGFR/ErbB）家族中的成员之一，参与导致细胞生长和分化的信号转导途径,HER1/EGFR,HER4,HER3,HER2,HER 家族由4个HER受体组成,对HER2的理解,它很可能在细胞表达中起作用1它可能与乳腺癌转移有关2,Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.Sainsbury JR, et al. Lancet 1985,1987年 HER2过表达乳腺癌恶性程度更高,1. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.,中位生存期,6-7年,HER2过表达,HER2正常,3年,正常 (1x) 25,000-50,000 HER2 受体,HER2 过表达(10-100x)up to 2,000,000 HER2 受体,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182,HER2是除肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子,HER2过表达乳腺癌复发风险和死亡风险显著增加,对HER2的理解的变化,预后因子1HER2阳性预后不佳1,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182,实验研究：HER2过表达在乳腺癌形成中的作用,NIH3T3 或NR6 鼠成纤维细胞系中HER2 过表达诱导细胞转化及致肿瘤生长1-4MCF-7 乳腺癌细胞系中HER2 过表达其侵袭性和致肿瘤性增加5人乳腺上皮细胞系3D模型中HER2 过表达诱导增殖，抗凋亡，转化特性，致肿瘤性生长，模拟了早期上皮细胞转化过程 6,7,1.Pierce JH, Kraus MH et al.,Science. 1987; 2.Di Fiore et al.,1987; 3.Hudziak et al., 1987; 4.Chazin et al., 1992.5. 5.Benz et al., 1992 6.Muthuswamy et al., 2001; 7.Woods Ignatoski et al., 2003.,HER2(neu)为原癌基因HER2过表达是细胞无限增殖、恶性转化的关键因素,特异性转化活性（X104FFU/pmol）,1：对照组2,3：转染HER2表达载体的NIH/3T3细胞4,5：人HER2阳性乳腺癌细胞系6：HER阴性乳腺癌细胞系,* 所用细胞系NIH/3T3：小鼠胚胎成纤维细胞系,HER2蛋白（185kD）,Modified from Di FPP, Pierce JH, Kraus MH, et al. Science. 1987;237:178-82.,对照组,HER2过表达组,对照组,HER2过表达组,细胞试验表明：将HER2表达载体转染到体外细胞系中，可导致细胞无限增殖、恶性转化效率增高,HER2 具有致肿瘤特性,小鼠体内肿瘤增长,肿瘤形成HE染色,SABCS 2013.12,预后因子？病因之一,HER2具有致肿瘤性HER2高表达可导致细胞恶变,RM Neve et.al.,Annals of Oncology 2001:12(S1): S9-S13,针对HER2靶点研发-曲妥珠单抗,1. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 2. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,1999年，JCO，H0649g,J Clin Oncol.1999 Sep;17(9):2639-48,N=469，HER2 阳性（IHC 2+或3+）既往未接受过化疗的MBC患者KPS 60,AC, 多柔比星 (60 mg/m2) 或表柔比星 (75 mg/m2) +环磷酰胺(600 mg/m2)，3周1个疗程，共6个疗程；紫杉醇 (175 mg/m2 x 3 h) 3周1个疗程，共6个疗程；赫赛汀(4 mg/kg) ，随后 2 mg/kg 每周1次，直至疾病进展. .,既往无AC辅助治疗,紫杉醇(n=96),AC(n=138),分层,既往AC辅助治疗,研究设计,主要研究终点：至疾病进展时间(time to disease progression)次要研究终点：缓解率、缓解持续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10.,2001年，New England，H0648g,MBC：复发转移性乳腺癌；IHC：免疫组织化学；KPS：卡氏体力状态量表,2005年，New England, HERA,Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,100,80,60,40,20,0,自随机后，月,6,12,18,24,1693,1108,767,445,224,1694,1172,885,532,268,观察,0,No. at risk,8.4%,存活且无疾病(%),曲妥珠单抗 1年,事件127220,2年DFS85.877.4,HR0.54,95% CI0.430.67,P值0.0001,大样本研究表明： 靶向治疗生存获益显著，死亡风险显著降低55%,从诊断开始时间（月）,对1991-2007年 2091例未曾接受赫赛汀辅助治疗的确诊复发转移乳腺癌患者进行回顾性分析,Dawood S, Broglio K, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 92-98.,HR：0.45; 95% CI, 0.33-0.63; P0.0001,总生存率（%）,86.6%,70.2%,乳腺癌分子分型与治疗,采用14%作为判断Ki-67高低的界值以20%作为PgR表达高低的判定值。,St. Gallen共识（2013版）,Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.,哪些早期患者适宜抗HER2辅助治疗？,推荐肿瘤直径10mm的HER2阳性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗（1类推荐）推荐肿瘤直径为6-10mm的淋巴结阴性的HER2阳性患者使用曲妥珠单抗,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范,存在争议，尚未达成共识部分专家同意NCCN指南观点而另一部分则坚持任何肿瘤直径的HER2（+）患者均应接受抗HER2治疗。,原发浸润灶10mm的HER2（+）患者，推荐使用曲妥珠单抗原发肿瘤5mm且10mm时 ，可考虑使用,NCCN Guidelines:Breast Cancer.2014 v3.www.NCCN.com.Goldhirsch A,et al.Annals of oncology.2013;24(9):2206-2223.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.,中国HER2阳性乳腺癌8成未接受抗HER2治疗,Fan L, et al, Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):e279-89.,在北京，即便中国在2002年时已经批准了曲妥单抗，但仅有20.6%的HER2阳性乳腺癌患者接受了HER2靶向治疗,早期乳腺癌抗HER2治疗存在的误区（不规范行为),小肿瘤不用老年女性不用ER/PR 阳性不用不规范的化疗,存在不规范行为的原因,医生的意识扩大癌症治疗人员培训患者的意识加强医患沟通 经济因素国家层面建立均衡医疗保证系统,HER2阳性乳腺癌小肿瘤常见,在所有检测到的肿瘤中至少20%为T1ab1 HER2+ 肿瘤占到T1abN0 乳腺癌中的10%16%2,3,1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009; 27: 57005706.3. Ann Oncol 2004; 15: 16331639.,乳腺癌AJCC 分期T 原发肿瘤T0 没有原发肿瘤证据T1 肿瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 肿瘤侵犯胸壁或/和皮肤N 0：N0 无区域淋巴结转移M 0：无远处转移,HER2阳性小肿瘤具有较高复发风险(发表数据汇总),BCSS, breast cancer-specific survival;乳腺癌特异性生存Annals of Oncology 2011;22: 1723,HER2阳性小肿瘤的复发风险和死亡风险高于HER2阴性的患者,Cumulative Incidence of Recurrence or Death: HR-Positive Disease with Tumors 2cm,Presented By Ciara OSullivan at 2014 ASCO Annual Meeting,曲妥珠单抗用于ER+HER2+小肿瘤,Cumulative Incidence of Recurrence or Death: HR-Negative Disease with Tumors 2cm,Presented By Ciara OSullivan at 2014 ASCO Annual Meeting,妥珠单抗用于ER-HER2+小肿瘤,曲妥珠单抗用于HER2阳性肿瘤获益/风险,1. Rastogi P, et al. 2007 ASCO Abstract LBA513. 2. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1231-1238.3. Slamon D, et al. 2009 SABCS Abstract 62. 4. Procter M, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3422-3428.,老年患者是否需要抗HER2治疗？老年患者从曲妥珠单抗辅助治疗中获益,HERA研究的60岁及以上患者,Brollo J, et al. Cancer Treat Rev 2013; 39(1):44-50.,SEER数据库66岁以上患者队列分析：曲妥珠单抗与心脏CHF事件发生率的关系,Chavez-MacGregor M, et al. J Clin Oncol 31,心脏不良反应事件的高危因素为大于80岁，采用曲妥珠单抗周疗，以及本身存在冠状动脉疾病，高血压等,曲妥珠单抗用于HER2阳性老年乳腺癌患者 (小结),老年乳腺癌患者能从辅助化疗中获益健康HER2+老年乳腺癌患者应给予辅助曲妥珠单抗老年患者心脏不良反应事件的高危因素为大于80岁，采用曲妥珠单抗周疗，以及本身存在冠状动脉疾病，高血压治疗前需要进行基本的心脏评估和治疗期间的心功能检测,HER2阳性乳腺癌对单纯化疗、内分泌治疗疗效不佳,Jeffrey S. Ross and Jonathan A. Fletcher. The Oncologist 1998, 3:237-252,ER+HER2 阳性早期乳腺癌需曲妥珠单抗治疗,NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3,HER2 阳性乳腺癌辅助化疗方案的选择,AC-TH方案（蒽环+环磷酰胺紫杉类+曲妥珠单抗） (N9831，B31,BCIRG006)TCH方案（多西紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗） (BCIRG006)标准化疗结束后 单用曲妥珠单抗治疗 1年 （HERA）,HER2 阳性乳腺癌诊疗专家共识2013,HER2阳性,N0,小肿瘤 化疗方案,这类患者预后总体较N+的人要好，要区别对待，避免过度治疗化疗方案可参考Dana Farber的一项 II期临床研究: 紫杉醇80mg/m2，每周一次*12周+ 曲妥珠单抗（1年）3年DFS达 98.7% (T3cm,N0),N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):134-41,HER2 阳性乳腺癌推荐化疗+曲妥珠单抗方案,NCCN guidelines for breast cancer 2014 v3,总 结,HER2发现30年，从“可能相关”，到重要靶点抗HER2治疗带来生存获益目前抗HER2治疗存在不规范治疗现象, 抗HER2任重道远,谢 谢,蒽环和紫杉序贯方案优于于同步方案,疗效AC-T较TAC的辅助方案的复发风险显著降低，但死亡风险未有显著性差异长疗程的序贯组紫杉的每周期剂量是100mg/m2，TAC组是60mg/m2，说明蒽环和紫杉的累积剂量对DFS是有影响的，序贯方案可以提高蒽环和紫杉的剂量，足量足疗程的治疗会提高疗效安全性两个方案在血栓或心脏毒性方面3-4级不良事件发生