CML中国指南解读

我国慢性髓系白血病的诊断与治疗指南解读（2013）,廊坊市中医医院三病区,CML流行病学特点,发病率约为 1.6-2.0/100000男性略高于女性，占西半球国家新诊断白血病的 15%。在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗之前，中位生存期为 5-7 年。 TKIs 显著改善预后。目前预测表明，美国 CML 患者将从 2010 年的 70000 例增长至 2020 年的 112000 例，于 2050 年稳定于 181000 例。 中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为4550岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。,发病机制,CML 是一种克隆造血干细胞疾病，其特征为 9 号染色体（ch9）和 22 号染色体（ch22）长臂易位。t（9；22）由来自 ch9 上的致癌基因 v-ABL 与 ch22 上的管家基因 BCR 形成融合基因 BCR-ABL1，融合基因经转录、翻译形成 Bcr-Abl1 蛋白。Abl1 编码非受体酪氨酸激酶，此激酶经底物磷酸化后影响细胞的重要活性，如增强增殖能力、基质粘附力减弱、抗凋亡能力。因失去对融合基因产物的上游控制元素，Bcr-Abl1 可自身磷酸化，而且不受控制的向下游蛋白发送信号，激活这些效应器通路。BCR-ABL1 融合基因存在于所有 CML 患者中，提示独特诊断生物学标志，疗效监测，以及可通过靶向药物治疗。TKIs 阻碍了 ATP 与 Abl1 酪氨酸激酶的口袋结合，抑制磷酸化，导致细胞死亡。,选择治疗方案,20 世纪 70 年代前治疗 CML 药物先后为砷剂混合物、马法兰、羟基脲，马法兰和羟基脲可改善血象和缓解症状，但不能延迟疾病进展，患者的中位生存期为 4-5 年。细胞遗传学显示 CML 患者 Ph 染色体 100% 阳性。70 年代之后，出现干扰素 -和异基因造血干细胞移植两种不同治疗方案，不仅可达到 Ph 染色体阴性，还在一定程度上延长了患者的生存期。干扰素 -可诱导一部分 Ph 染色体阴性，完全细胞遗传学缓解达 10-15%。临床随机试验进行马法兰、羟基脲或两者联合与干扰素 -比较，结果显示干扰素 -可延长中位预期寿命 6-7 年。但由于干扰素 -需皮下注射及其副作用，影响患者生活质量，限制了很多人长期使用。加用皮下阿糖胞苷可增加一部分患者的细胞学完全缓解率。一项研究表明，两药联合可较单用干扰素 -有一定的生存优势，但同时也增加了毒副作用。,选择治疗方案,异基因造血干细胞移植需有与患者 HLA 相匹配的同胞兄弟、姐妹以及志愿者的供髓者所输入的异体骨髓。经全身照射和马法兰预处理后，随后输注捐赠者干细胞，可诱导大多数患者细胞遗传学完全缓解。异基因造血干细胞可延长生存期，甚至治愈，尤其在患者慢性期进行移植。不幸的是，移植相关的死亡率限制了较为年轻患者和完全 HLA 匹配的供者。虽在输注前进行了去除 T 细胞，可降低同种免疫介导的移植物抗宿主病的发生率和严重程度，但增加复发风险。,选择治疗方案,至 90 年代，异基因造血干细胞移植作为 CML 慢性期和早期加速期合格患者的一线治疗方案。自从 TKIs 问世后，异基因造血干细胞移植成为了二线、三线、甚至四线治疗方案。1996 年，Druker 及其同事第一次报道了 CML 细胞系高选择性 2- 苯胺嘧啶 Abl1 TKI 对 CML 细胞系影响的相关数据，称为信号转导抑制剂 571（STI571），即现在所熟知的伊马替尼，不仅可控制白细胞数量和恢复慢性期，还可诱导大部分患者细胞遗传学的缓解。2 期临床实验研究表明早期应用干扰素 -治疗失败后，应用伊马替尼可显示较高完全细胞学缓解率。随着伊马替尼的快速发展，现已出现二代药物（达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼），三代药物（帕纳替尼）。,许多因素影响着 患者的慢性期及生存期。早在年前，许多作者已发现年龄、白细胞计数、嗜酸粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关，至1984年sokal 等根据模型将影响预后因素进行分级，提出 的预后积分公式，两个大系列的前瞻性研究证实了该分级的可靠性。,慢粒的预后因素,Exp是高等数学里以自然对数e底的指数函数。（e=2.71828）,欧洲白血病网（ELN) 于 2013 年更新推荐,1、伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼均推荐为一线治疗。2、疗效的定义需要细胞遗传学和分子生物学监测。3、取消原定义中的疗效欠佳。4、最佳疗效定义为，分子学水平：BCR-ABL1 转录水平在 3 个月时 =10%，6 个月时 1%，12 个月以后 65%Ph 阴性（部分细胞遗传学反应，PCyR），6 个月后完全细胞遗传学缓解（CCyR）。5、治疗失败定义：6 个月时 BCR-ABL1 转录水平 10% 和 12 月以后 1%，3 个月无细胞遗传学反应（Ph+ 95%），6 个月未达 PCyR，12 个月以后未达 CCyR。6、在最佳疗效和治疗失败之间的类型定义为警告，提示需要频繁监测。伊马替尼服药 3 个月时若 PQ-PCR 定量大于 10%，尽管强有力的证据表明这预示疗效不佳，但欧洲白血病网协作组并不推荐此时更换治疗方案，因为并无证据表明这个时间点更换治疗方案可以改善预后。另外，3 个月时 BCR-ABL1 转录水平低于 10% 和大于 10% 的患者总生存率仅相差 10%，提示某些患者在早期节点换药是不必要的，可能引发比伊马替尼更多的毒副作用。,副作用的治疗,所有 TKIs 都有相似的毒副作用，但由于对附加激酶抑制水平不同，故也有明确的差异。当伊马替尼作为唯一可获得的药物时，发生副作用时多选择暂时药物减量、停药以及对症支持治疗等。血三系减少可采用 EPO、G-CSF 和血小板输注。严重的皮疹和肝脏毒性有时可通过短期糖皮质激素解决。目前，当出现 3/4 级不良反应时多更换 TKIs 药物，大多数患者至少能发现有一种 TKIs 药物可避免严重的副作用。较为棘手的是慢性 2 级不良反应，多表现为疲乏无力，影响生活质量及药物依从性，更换 TKI 药物可能有效。过去三年中，已报道了相当多的 TKI 二代、三代药物严重副作用。所有二代、三代药物均有心脏毒性（可引起 QT 间期延长），对有心脏病史的患者应特别监测。达沙替尼及伯舒替尼引起胸腔积液，可通过减量解决，但也需更换药物。达沙替尼也发生小概率的肺动脉高压，通过药物撤减不一定可逆。尼罗替尼和帕纳替尼现报道了越来越多心脑血管、外周小动脉闭塞性事件，而存在危险因子的患者更易发生。服用伊马替尼和达沙替尼时，有助控制血糖，但尼罗替尼却相反。其它严重副作用如肝炎、胰腺炎等，需进一步随访了解。,停止治疗时机,当 TKIs 横空出世，所有人都认为应终生服用。2010 年 Mahon 和他的同事报道了对 100 例 2 年以上分子生物学水平未检测到疾病的患者终止治疗。约 40% 的患者至今未发现分子生物学复发。大部分复发发生在半年内，所有患者在重新开始治疗后获得良好的反应。即便在停药时已获得了持续而深度的疗效反应，但大部分患者还是在停药后出现至少分子水平的复发，所以对这类患者进行频繁的 PQ-PCR 的检测还是重要的。停药只限于临床试验，直到获得长期随访的结果。可以在部分患者中终止治疗是个颇受欢迎的消息，但是，目前为止只有少数患者在分子水平未检测到疾病而符合停药的标准。值得注意的是，分子学上未见检测出突变基因，不代表完全没有白血病细胞，只意味着残存的突变基因含量水平低于 PQ-PCR 监测低限，更精确的测试提示残留病灶存在，但被其他机制所控制，最有可能是免疫机制。TKIs 药物停用后，再次服用疗效仍明显，因此对女性渴望怀孕的患者有益。孕期服用伊马替尼会增加胎儿先天性畸形的风险，但若患者已获得深度分子生物学缓解，怀孕期间暂时终止治疗不会危及长期健康。,讨论与未来发展方向,近 10 年不到，CML 已从不治之症转变为有正常生存期的疾病。其特点在于单分子事件，显示出对于理解分子发病机制和潜在靶向治疗的重要性。治疗目标已从延长生存期转向维持生活质量。这需要选择合适的 TKIs 药