林小燕肺癌化疗的个体化选择

晚期非小细胞肺癌化疗的优化和个体化选择,福建医科大学肿瘤中心福建医科大学附属协和医院肿瘤内科 林 小 燕,主 要 内 容,一线化疗 药物的选择 用药方式：单药？联合？ 病理组织类型对化疗选择的影响维持治疗新进展二线化疗生物标志物的疗效预测,3,晚期NSCLC一线化疗的复杂抉择,多西他塞长春碱类吉西他滨紫杉醇培美曲赛铂类,单药联合 2药？ 3药？,腺癌鳞癌大细胞癌其它,迅速选择正确有效的治疗方案是NSCLC一线治疗的最大挑战,疗效安全性耐受性QoL其它,何种药物？,何种方案？,有何风险与获益？,何种病理类型？,* p0.000001,Meta-analysis：化疗/支持治疗 vs. 支持治疗Burdett Sarah, 2007 WCLC,* p80)分期(III期 vsIV期),R,单药组,双药组,研究结果-OS(ITT人群),ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,研究结果-PFS(ITT人群),ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,血液学毒性(418*可评估病人),*3个病人没有接受任何化疗,ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,非血液学毒性(418 可评估病人),ASCO 2010 Elisabeth Quoix, et al., Abstract # LBA2,晚期或转移性NSCLC一线化疗: 我们已经获得的共识,第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善 6% 两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案 老年合适患者 ( 70 years) 与年轻患者一样可从标准化疗中获益。非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；NSCLC领域中第一个基于病理类型选择方案,维持治疗新进展,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,维持治疗的理想特征,不同的“维持化疗”方式,继续一线两药化疗药物直到4-6个周期一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗二线治疗的化疗药物提前应用,继续一线两药化疗药物直到4-6个周期,3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，但没有确切的疗效(生存)优势,Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002; 20(5): 13351343.von Plessen C et al. Br J Cancer 2006; 95(8): 966-73.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007; 25(33): 52335239.,紫杉醇用于维持治疗：II 期研究设计,NSCLC患者IIIB 或IV期一线4周期 紫杉醇卡铂 能耐受继续化疗,主要终点：缓解率PFS,Belani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.,n390,n130(33.3%),CR+PR+SD,1:1,arm1:P100mg/m2/w +Carb(AUC6) d1 for 3/4warm2:P100mg/m2 Carb (AUC2) for 3/4warm3:P150 mg/m2 1st &100mg/m2 2nd &Carb (AUC 2) w for 6/8w,紫杉醇用于维持治疗：生存率,未达统计学显著性差异,Belani CP et al: J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.,健择/顺铂一线化疗获益患者以健择单药维持治疗显著延长TTP达到6.6个月,健择组：6.6个月BSC组：5.0个月,研究全程：起始于健择顺铂诱导化疗,32%,Broodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163.,二线治疗的化疗药物提前应用,Stinchcombe T E, and .Socinski MA. J Thorac Oncol. 2009; 4(2): 243-50.,NSCLC维持治疗2010年ASCO,吉西他滨联合卡铂治疗后吉西他滨维持治疗 (#7506)IFCT-GFPC 0502研究(#7507),吉西他滨联合卡铂后吉西他滨维持治疗研究,Oral presentationPhase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive care (BSC) verse BSC,following standard combination thearapy with gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced NSCLCChandra, et al.Phase III trial # 7506,研究设计,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,维持治疗,首要终点:OS次要终点:ORR,PFS,安全性,研究结果-OS,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,研究结果-PFS,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,相关不良反应,ASCO 2010 Chandra, et al., Abstract # 7506,IFCT-GFPC 0502研究,Oral presentationMaintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III studyM. Perol, et al.Phase III trial # 7507,研究设计,ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507,首要终点:PFS次要终点:OS,毒性,症状控制,EGFR statue,肿瘤组织EGFR-IHCEGFR-突变,健择、厄洛替尼维持治疗显著延长PFS,ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507,与对照组相比，健择和厄洛替尼维持治疗均可显著延长PFS，但健择维持治疗的数据更优,循征医学维持治疗结果的思考,毒副作用小的药物的不断出现使维持成为可能换药维持的获益药物均为二线治疗有效药物延长TTP意味着延缓症状的出现延长生存意味着此种治疗模式的合理性患者的状况是维持治疗的基础,NSCLC二线治疗,多西他赛（ 多西紫杉醇 ）,力比泰 （ 培美曲塞 ）,EGFR-TKI,力比泰vs.多西他赛二线治疗NSCLC(JMEI),研究设计：力比泰对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOG PS 0/1 vs. 2III期 vs. IV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,力比泰组的OS与多西他赛组相近,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,与多西他赛相比，力比泰治疗非鳞癌患者的疗效更好,WCLC 2007 Peterson P et al., Abstract # P2-328,与多西他赛相比，力比泰安全性更好,力比泰的血液学毒性更低,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22: 1589-1597.,生物标志物的疗效预测,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）,是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 ERCC1 基因高表达与顺铂化疗的疗效呈负相关。,对照组泰索帝/卡铂,试验组ERCC1水平,基因型B1泰索帝/顺铂（低ERCC1 mRNA表达）,研究设计,1:2,基因型B2泰索帝/吉西他滨高ERCC1 mRNA表达,ERCC1特征：药物遗传学,Rosell et al. ASCO 2005. Abstract 7002,随机分组,ERCC1 Profiling: Response Accordingto Treatment Arm,Cobo et al. J Clin Oncol 2007;25:2747-54.,* Control vs Genotypic (p=0.02)+ Control vs Low Genotypic (p=0.03),ERCC1阳性表达可作为铂类耐药的预测因子共识级别：2B目前还不足以推荐检测ERCC1作为NSCLC的治疗依据共识级别：2B,关于ERCC1的共识,RRM1 （ribonucleotide reductase subunit M1） ：核糖核苷酸还原酶M1,核糖核苷酸还原酶是DNA合成途径的限速酶，催化二磷酸核糖核苷酸转化为二磷酸脱氧核糖核苷酸， 包括M1、M2两种亚型。多篇文献报道RRM1高表达者健择化疗不敏感RRM1也同样和氨甲喋啉、培美曲塞的耐药相关，但和多西紫杉醇、长春瑞滨、足叶乙甙无关，且长春瑞滨加入吉西他滨会消除RRM1表达对总生存期的作用,100例接受含健择化疗的患者RRM1 mRNA低表达者GP方案显著获益中位生存期明显延长 (13.7 月 vs 3.6月，P0.009)RRM1 与ERCC1mRNA均低表达者GP方案显著获益中位生存期明显延长 (未获得 vs 6.8月，P0.016),Rosell, et al. Clinical Cancer Research, 2004 ,2(10), 13181325,接受健择/顺铂治疗的晚期NSCLC患者中RRM RNA 表达情况与生存的关系,RRM1过度表达可作为吉西他宾耐药的预测因子共识级别：2