晚期非小细胞肺癌的治疗策略

晚期非小细胞肺癌的治疗策略,北京胸科医院 王敬慧 2015.3.11,肺癌的诊治：既往,肺癌的诊断：当前,鳞癌,非鳞NSCLC,腺癌,非腺癌,NSCLC组织学类型,Howlader et al, SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010National Cancer Institute. 2013,Travis WD. Clin Chest Med 2011; 32(4): 669692.,2011年肺腺癌的新分型,国际肺癌研究协会美国胸科学会欧洲呼吸学会,Total：64%,Kris MG, et al, 2014, JAMA,NCI-LCMC: 1000例肺腺癌10种驱动突变,我院332例肺腺癌数据,Wang J, et al. 2014, JCRCO,EGFR+ALK+KRAS=61.7%EGFR+ALK=52.1%,EGFR/ALK检测,腺癌：所有腺癌或含有腺癌成分鳞癌：不吸烟、小活检标本、混合癌,组织学标本是病理诊断和个体化治疗的前提,多种类型的标本多种获取标本的方法和技术,胸外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜手术活检,呼吸内科经皮肺穿刺活检EBUS-TBNA气管镜活检TBLB胸穿,NSCLC的诊断,晚期NSCLC诊治的改变,EGFR-TKI在敏感突变人群中的研究,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,NA,2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据（PFS/OS）,EGFR突变患者,ALK阳性晚期NSCLC四大临床研究：克唑替尼疗效可重复，一线治疗数据达到最佳,ECOG 1594：一线两药化疗的研究,Schiller JH, et al. New Engl J Med. 2002;346:92-98.,月,ECOG 4599：一线三药治疗的研究,Sandler A, et al. New Engl J Med. 2006;355:2542-2550.,月,JMDB研究：培美曲塞/顺铂一线治疗,一线对照吉西他滨/顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,迄今样本最大且唯一入组1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,入组标准：未治疗过的IIIB/IV期NSCLC,培美曲塞+顺铂组（n=862）顺铂75 mg/m2，培美曲塞500 mg/m2, d 1,主要终点：OS次要终点：PFS，ORR，毒副反应等,培美曲塞的一线治疗研究（JMDB）,吉西他滨+顺铂组（n=863）顺铂75 mg/m2,d1,吉西他滨1250 mg/m2, d1, 8,Scagliotti et al, JCO, 2008,在一线治疗晚期NSCLC中，培美曲塞联合顺铂的疗效与吉西他滨联合顺铂相似，是第一个证实NSCLC患者的生存与组织学类型不同的前瞻性III期研究。培美曲塞+顺铂较吉西他滨+顺铂显著延长非鳞NSCLC患者的OS。鳞癌患者中，培美曲塞+顺铂疗效劣于吉西他滨+顺铂。,Scagliotti et al, JCO, 2008,Scagliotti et al, JCO, 2008,一线背景，随机对照多中心临床试验比较培美曲塞二钠（赛珍）及吉西他滨分别联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌,PP组127例，GP组124例两组间总缓解率统计学无差异（25.2%vs17.4%，P=0.124）；但亚组分析中，PP组中非鳞癌患者（27.6%vs16.0%，P=0.031）及腺癌患者的总缓解均率高于GP组（29.8%vs17.1%，P=0.035），结果具有统计学差异两组的总生存无差异PP组患者无论血液学还是非血液学毒性的发生率均明显低于GP组。其中白细胞减少、血小板降低、血红蛋白降低、脱发等不良反应结果具有统计学意义,胡兴胜等，中国肺癌杂志，2012,维持治疗选择,患者因素PS患者意愿,既往治疗史一线治疗的疗效一线治疗仍留有的副反应,肿瘤特征组织学类型,将来的获益：PFS? OS? QoL?,换药维持治疗,继续维持治疗,NSCLC维持治疗,Blais et al, 2014, Frontiers in oncology,NSCLC维持治疗,Blais et al, 2014, Frontiers in oncology,JMEN研究：培美曲塞换药维持治疗,对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,样本量600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,培美曲塞的换药维持治疗研究（JMEN）,Ciuleanu, et al, 2009, Lancet,入组标准: IIIB/IV期NSCLC,吉西他滨/紫杉醇/多西紫杉醇+卡铂/顺铂（不包括培美曲塞）,2：1随机441例接受培美曲塞组222例接受安慰剂组,非鳞癌亚组：培美曲塞维持治疗组无进展生存期4.5个月，总生存期达15.5个月,Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,PARAMOUNT研究：培美曲塞继续维持治疗,对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,样本量500例晚期NSCLC非鳞癌维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Paz-Ares L, et al., Lancet Oncol 2012; 13: 247-55,Paz-Ares et al, 2012, Lancet oncol,PARAMOUNT研究的设计,Paz-Ares et al, 2012, Lancet oncol,PFSA：从随机时间计算C：从诱导化疗时间计算,PFS的亚组分析,Paz-Ares et al, 2012, Lancet oncol,自诱导治疗起的最终OS显示培美曲塞一线诱导+维持治疗可显著延长晚期非鳞NSCLC的OS至16.9月,培美曲塞 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n=180)：中位14.0个月,OS,时间 (月),HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,37%的患者接受了6周期的治疗，平均治疗周期数为7.9个周期，最长接受维持治疗的周期数为44个周期,Selecting Second-Line Therapy,患者因素PS年龄患者意愿,既往治疗史一线方案一线方案的缓解时间,肿瘤特征肿瘤负荷组织学类型EGFR?ALK?KRAS?,PS好 + 一线化疗疗效好,化疗,腺癌 + 有突变的靶点/重排,靶向治疗（EGFR TKIs，ALK抑制剂）,野生型或KRAS突变,化疗,二线治疗选择,二线治疗研究,a. Shepherd FA, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103.b. Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597.c. Kim ES, et al. Lancet. 2008;372:1809-1818.d. Ciuleanu T, et al. Lancet Oncol. 2012;13:300-308.,JMEI研究：培美曲塞二线治疗,对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.,入组标准：III/IV期NSCLC，仅接受过1个化疗方案或此外接受过新辅助或辅助化疗的方案,培美曲塞组（n=283）500mg/m2，d1，q21天,主要终点：OS次要终点：毒副反应，ORR，PFS,二线治疗（JMEI）,多西他赛组（n=288）75mg/m2，d1，q21天,Hanna et al, JCO, 2004,Hanna et al, JCO, 2004,在二线治疗晚期NSCLC中，培美曲塞与多西他赛的疗效相似，但培美曲塞的副反应低于多西他赛，培美曲塞应作为晚期NSCLC的二线标准治疗,不同病理类型的培美曲塞的疗效,对JMDB和JMEI两项随机III期临床试验的综合评价,Scagliotti et al, JCO, 2008；Hanna et al, JCO, 2004,培美曲塞是晚期非鳞NSCLC患者的优先选择培美曲塞