外用制剂药物动力学-周丽玲

周莉玲 广州中医药大学 2010.12,第六届外用制剂年会杭州,中药外用制剂,药物动力学研究,研究目的,寻找经皮、粘膜等中药外用新型释药系统药 物动力学研究方法验证“内病外治”、“引经报使”等中医药理论,设想的提出源于上世纪政府部门关于经皮吸收项目的支持，本世纪国家自然科学基金的资助。,中药制剂药动学研究现状,普通制剂 经典药动学研究方法 通过吸收进入体循环，以血液为桥梁将药物均衡分布于全身，进入微观组织发挥疗效，因此，可以应用血药浓度与时间关系推测药物效应的变化趋势。新型释药系统 亦多用经典法,经典药动学方法的不足,血药浓度无法准确反映制剂中药物在效应器官和组织的经时变化，不能适应所有新型释药系统作用的特点。 靶向 药物高度集中或指向靶区 脉冲 强调tp（cp）与发病的一致性 生物调控 控制疾病所致物质的浓度,新型释药系统的特殊性,具有深刻的药动学本质作用特点 重在局部组织体内评价需要新型的药动学研究手段 生理模型药动学 局部药动学,生理模型药动学（PBPK）,三者之间建立的数学关系模型可用于组织和器官的药动学研究 模拟和求解困难，需要大型计算机、大量的人体数据，一般难以获得。,药物的体内过程 机体的解剖学特性 生理生化参数,局部药动学,药理效应部位即靶部位的药动学 研究局部组织（病灶）药物“量-时”动态变化,药物 作用 途径 局部组织 青藤碱 祛风止痛 经皮 关节腔 黄杨宁 活血祛瘀 经皮 心脏 川芎嗪 开窍醒脑 粘膜 脑部,局部药动学研究的实施,靶组织活体、实时、动态取样采集游离药物浓度，与药效相关性好与分析仪器联用实现在线检测高通量、高灵敏度分析,依赖于微透析采样技术,微透析技术原理,微透析技术原理,灌流液,半透膜,细胞外液,青藤碱经皮给药药动学研究,微透析探针植入 药动学研究,黄杨宁经皮给药药动学研究,微透析探针的植入 药动学研究,川芎嗪粘膜给药药动学研究,微透析探针的植入 药动学研究,药物动力学-药效动力学（PK-PD）,药效动力学 研究制剂中药物对机体作用随时间变化的规律药物动力学-药效动力学 综合研究药物动力学与药效动力学过程，通过整体、 局部药物动力学与药效动力学研究阐明“时-量-效”关系。,青藤碱经皮给药系统的PK-PD研究,采样部位：血液；给药途径：经皮及口服PK指标：青藤碱血药浓度PD指标：炎症因子IL-1、NO、PGE-2、TNF-PK-PD结合类型：整体药动学与整体药效学的PK-PD拟合,青藤碱经皮给药PK-PD研究,PGE,NO,IL-1,TNF-,黄杨宁经皮给药PK-PD研究,采样部位：心肌；给药途径：经皮给药PK指标：环维黄杨星D心肌浓度PD指标：心肌酶，LDH（磷酸肌酸激酶）、 CK（乳酸脱氢酶）、MDA（丙二醛）PK-PD结合类型：局部药动学与整体药效学的PK-PD拟合,川芎嗪鼻粘膜给药PK-PD研究,采样部位：脑组织；给药途径：鼻粘膜给药PK指标：川芎嗪脑组织浓度PD指标： Glu(谷氨酸)、 Asp(天门冬氨酸)、甘氨酸(Gly)、牛磺酸(Tau)和-氨基丁酸(GABA)PK-PD结合类型：局部药动学与局部药效学的PK-PD拟合,药物浓度-药理效应（C-E）图显示：,药理效应滞后于血药浓度药理效应可随药物浓度的上升而增强（逆时针） 亦可随药物浓度的下降而增强（顺时针）,通过引入微透析技术实施的局部药动学结合PK-PD研究，验证、阐释了“内病外治”、“引经报使”等中医药理论，并为经皮、粘膜、靶向释药系统建立了药物动力学研究的新方法。,中药新型外用制剂药动学研究展望,加强局部药动学在新型给药系统研究中的应用，