药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作教案(周).ppt

药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作 2007年宁夏银川周惠娟 目录 我国药品不良反应监测法规体系药品不良反应基础知识药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作 药品不良反应 事件报告表 的填报方法 我国药品不良反应监测法规体系 中华人民共和国药品管理法 2001 12 药品不良反应报告和监测管理办法 2004 3 药品生产质量管理规范 1998修订 药品经营质量管理规范 2000 药品注册管理办法 2002 药品临床试验管理规范 2003 法规对药品不良反应的规定 中华人民共和国药品管理法 的规定 四条 第三十八条第四十二条第五十四条第七十一条 药品不良反应报告和监测管理办法 共六章33条 药品注册管理办法 的规定 五条 第七十三条第一百二十二条第八十条第八十一条第五十条 药品不良反应基础知识 药品不良反应的严重性及设立不良反应监测的背景ADR的种类和临床表现形式相关概念我国药物不良反应的情况 药品不良反应的严重性 我国每年约有500万到1000万的住院病人发生药物不良反应 其中严重者可达25万到50万人 世界卫生组织统计 各国住院病人发生药品不良反应的比例约为10 20 其中5 的患者因此而死亡 药品不良反应致死占社会人口死因的第四位 USA 住院病人严重ADR6 7 死亡0 32 死因第四位 第六位 下限 WHO 由于ADR而住院5 占住院患者10 20 其中死亡5 不发达国家高于发达国家 CHINA 预计20 25万人死亡 增加医疗费40亿元 药品不良反应的严重性 据美国FDA统计结果 人群死亡原因 01 心脑血管疾病02 恶性肿瘤03 意外事故04 药品不良反应 全球因药品不良反应而住院者占住院人数的5 在已住院的病人中占15 我国目前有8000万残疾人 其中1 3为听力残疾 80 是由药物引起的 药品不良反应报告制度的发展 20世纪60年代 反应停事件 美国1962 澳大利亚1963 英国1964 瑞典1965世界卫生组织从1963年起就要求各国开展监测工作 并能够相互交流 1968年 WHO应成员国要求 开始推行 国际药品不良反应监测合作计划 成立药品不良反应监测合作中心 总部设在美国的弗吉尼亚州 1970年迁至瑞士的日内瓦 1978年迁至瑞典的乌普萨拉镇 UPPSALA 成立了监测中心 即现在的著名的UMC中心 WHO中心 成员国也由开始的10个发展到目前的71个 我国于1998年加入 ADR的发展 国际药品不良反应监测合作组织 参加这一国际合作有先决条件 1 参加国必须在本国建立药物不良反应的监测网络 2 参加国必须每个季度将本国在该季度中收到的药品不良反应监测报告的资料输入至国际药物监测合作中心的数据库 ADR监测的必要性 新药临床试验有局限性 FIVETOO 设计 toosimple范围 toonarrow人数 toosmall受试者 toomiddle时间 tooshort 患者经常把不良反应与药品质量造成的危害及医疗事故混为一谈 认为不良反应是医院或企业的托词 一种药物的研发即便投入了极大的人力 物力 科技含量也很高 但临床实验的样本相对于上市后的广大人群毕竟太少 两三年的研发时间相对于一些药物不良反应10年甚至20年的潜伏期也显得太短 所以不良反应是无法避免的 建立监测体系是必要的 不良反应是不可预知的 就像很多大自然现象一样 是客观存在的 不良反应对当事人肯定是不幸的 但 它的发现应该是对全体用药人群的保护 有受害者 没有加害者 是客观存在的 全国ADR报告表年度统计 国际严重药害灾难事件举例 沙利度胺引起的短肢畸形 最悲惨的药源性事件 苯甲醇注射液所致的臀肌挛缩 典型案例启示 银屑敌 事件 假药全国封杀银屑敌胶囊1937年美国磺胺酏剂事件358名病人 死亡107人 成为上世纪影响最大的药害事件之一 1990年孟加拉国339名儿童肾衰竭病人 其中236名死亡 典型案例启示 1995 1997年海地二甘醇污染的原料制成退烧药80多名孩子因肾衰竭死亡 1998年春印度二甘醇36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭 最后有33名儿童死亡 他们中大多数不足2岁 最小的才两个月 2006年10月初巴拿马31名患者急性肾功能衰竭26名患者死亡 齐二药 事件 二甘醇 假药 2006年4月底 广州中山三院传染病科先后出现6例急性肾功能衰竭 高度怀疑与亮菌甲素有关5月11日 黑龙江省药检所检所报告 该批号10ml 2ml品种未检出丙二醇 而含有相应浓度的二甘醇 2006年 欣弗 事件 劣药 7月22 青海省局获知相关病例 高热 寒战 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 低血压 肝肾功能损害 口周疱疹等 8月15日 国家局通报了调查结果 安徽华源违反规定生产 未按批准的工艺参数灭菌 是导致这起不良事件的主要原因 齐二药欣弗益佰甲氨喋呤一连串的药害事件说明什么 经验和总结 不良事件 是首先通过药品不良反应监测 发现了药品存在严重的质量问题 各国均是 为了最大限度地降低人群的用药风险 本着 可疑即报 的原则 药品不良反应监测 实际上对用药期间出现的任何医学事件都要进行监测 随着药品安全监管工作的重点从仅在药品上市前严格审批到上市后监测两者并重的转移 一个更新的概念 药品安全性监测和再评价 或者 药物警戒 已经被越来越多的国家接受和应用 药品上市前评价的局限性 1 病例少 至多300 1000 2 研究时间短 3 试验对象年龄范围窄 4 用药条件控制严格 5 研究目的单一 1 上市后评价是上市前评价的延续 因为药品上市并非暴露了所有问题 2 尽管一些药品在上市前的动物评价和临床评价中相对安全 有效 似乎很乐观 但上市后其远期疗效 迟发不良反应 罕见ADR 合并用药 特殊人群用药等均是未知数 药品上市后评价 ADR监测 的必要性 由于以上因素 许多药品的不良反应在上市前评价中不能充分暴露 上市后仍有潜在的危险 因此 新药上市并不意味着它很安全 反之 对新药的ADR监测 上市后评价 刚刚开始 从某种意义上讲 它比老药更不安全 如反应停 拜斯亭 正确认识新药 ADR的种类 发生时间 Onset 程度 Severity 类型 Type 药理学 Augmented 发生机制 ADR发生时间分类 从最后一次给药至首次出现ADE的时间急性 0 60分钟 占4 3 亚急性 1 24小时 占86 5 潜伏性 大于2天 占3 5 ADR程度分类 轻度 Mild 轻度不适 不影响正常功能 一般不需特别处理 中度 Moderate 明显的不适 影响日常活动 需要减量 撤药或做特殊处理 重度 Severe 不能从事日常活动 对症治疗不缓解 需立即撤药或做紧急处理 ADR的药理学分型 A型 ugmented 是药理作用过强所致 通常是剂量相关的 并可以预知 发生率高 基本上三分之二的ADR是A型包括副作用 毒性反应 后遗效应 首剂效应 继发反应 停药综合征等例如 普萘洛尔和心脏传导阻滞 抗胆碱能类和口干 ADR的药理学分型 B型 Bizarre 与剂量不相关 不可预知 于常规的药理作用无关包括变态反应 特异质反应等例如 氯霉素和再生障碍性贫血 ADR药理学分型 C型 Chronic 与长期用药相关涉及剂量蓄积例如 非那西丁和间质性肾炎 抗疟药和视觉毒性 ADR药理学分型 D型 delayed 迟发效应 不依赖于剂量 致癌 免疫抑制剂 致畸性 胎儿的乙内酰脲综合症 基于机制的ADR分类 A类 augmented 扩大增强反应 毒性反应B类 bugs 促进微生物生长 二重感染C类 chemical 化学刺激反应 静脉炎D类 delivery 给药反应 干粉吸入呛咳E类 exit 撒药反应 F类 familial 家族性反应 特异质反应G类 genetotoxicity 基因毒性反应 三致H类 hypersensitivity 过敏反应 变态反应U类 unclassified 未分类反应 机制不明 药源性疾病 药源性疾病 Drug induceddisease 是指因药物不良反应致使机体某 几 个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征 ADR与药源性疾病的关系 特性ADR药源性疾病反应程度可轻可重均较重持续时间可长可短均较长发生条件正常剂量 用法正常 超量 误服 错用 ADR的临床表现 副作用 Sideeffect 毒性反应 Toxicreaction 后遗效应 Aftereffect 首剂效应 First doseresponse 继发反应 Secondaryreaction 变态反应 Allergicreaction ADR的临床表现 特异质反应 Idiosyncraticreaction 药物依赖性 Dependence 撤药综合症 Withdrawalsyndrome 致癌作用 Carcinogenesis 致突变 Mutagenesis 致畸作用 Teratogenesis 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 排除了治疗失败 药物过量 药物滥用 不依从用药和用药差错的情况Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis diagnosis ortherapyofdisease orforthemodificationofphysiologicalfunctions WHOTechnicalReportNo 498 1972 药品不良反应Adverse Drug Reaction ADR 非预期不良反应UnexpectedAdverseReaction 不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致 或不能从药品特性预知的不良反应 严重不良事件 反应SeriousAdverseEventorReaction 严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应 WHO 导致死亡 威胁生命 导致住院或住院时间延长 导致人体永久的或显著的伤残 ADE概念的实际意义 ADE与用药的因果关联性常不能马上确立 对ADE 可疑即报 最大限度降低人群用药风险 ADE包括了伪劣药 误用 事故等造成的损害 可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷 是药物警戒关注的对象 误用 差错等 药品不良反应 质量问题 不良事件 可疑药品不良反应 药物警戒 Pharmacovigilance 药物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现 评估 理解及预防的科学与活动 Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection assessment understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug relatedproblem 副作用 SideEffect 是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关 但与用药目的无关的作用 Anyunintendedeffectofapharmaceuticalproductoccurringatnormaldosagewhichisrelatedtothepharmacologicalpropertiesofthedrug 毒性反应 由于病人的个体差异 病理状态或合用其它药物引起敏感性增加 在治疗量时造成某种功能或器质性损害 一般是药理作用的增强如氨基糖苷类抗生素链霉素 庆大霉素等具有的耳毒性 后遗效应 是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应 遗留时间可长可短 危害轻重不一例如 服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象 指一些病人在初服某种药物时 由于肌体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应 例如 哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降 首剂效应 由于药物的治疗作用所引起的不良后果 又称治疗矛盾 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系 使肠道菌群失调导致二重感染 superinfection 继发反应 变态反应 药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应 临床主要表现为皮疹 血管神经性水肿 过敏性休克 血清病综合征 哮喘等 特异质反应 因先天性遗传异常 少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应 假胆碱脂酶缺乏者 用琥珀胆碱后 由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应 药物依赖性 药物依赖性是反复地 周期性或连续性 用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态 表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应 精神依赖性身体倚赖性阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中 先产生精神依赖性 后产生身体依赖性 一些药物在长期应用后 机体对这些药物产生了适应性 若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱 导致病情或临床症状上的一系列反跳 回升现象和疾病加重等例如 停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸 出汗等症状 停药综合征 致癌作用 化学药物诱发恶性肿瘤的作用 人类恶性肿瘤80 85 为化学物质所致 致突变 指引起遗传物质DNA的损伤性变化 为实验结论 可能致畸 致癌作用的原因 只有参考价值 致畸作用 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用 畸胎有一定的自然发生率 因果判断困难 只能估计危险度 定义 是指药品不良反应的发现 报告 评价和控制的过程 目的 有利于尽早发现一些不良反应 研究药物不良反应的因果关系和诱发因素 使药品监督管理部门及时了解有关不良反应的情况并采取必要的预防措施 以保障公众用药安全 药品不良反应监测 我国药物不良反应的情况 每年约有19 2万人死于药品不良反应有5000 8000万残疾人 60 80 与药物有关 我国ADR监测的发展现状 组织建设1989年卫生部成立ADR监察中心 1998年3月正式加入WHO国际药品监测合作中心 成为第68个成员国 1999年原卫生部ADR监察中心更名为国家药品不良反应监测中心 我国ADR监测的发展现状 截止2002年底 全国31个省中心全部成立 到2004年底 全国31个省中心建立了下一级分中心 药品不良反应产生的原因 药品因素 1 药品本身的作用副作用 当一种药品具有多种药理作用时 除治疗作用之外的其它作用 如阿托品 广谱抗生素毒性作用 指可造成某种功能或器质性损害的反应 如氨基糖苷类 抗肿瘤药 氯霉素 2 过度作用 药品不良反应产生的原因 机体因素年龄性别遗传感应性 疾病医师环境 药品生产企业如何开展药品不良反应监测工作 法规对生产企业的要求GMP对生产企业的要求生产企业对药品不良反应监测的责任 法规对生产企业的要求 必须设立专 兼 职人员负责 第13条 增加了年度汇总报告 第15条 企业必须开展评价工作 采取措施 减少或防止不良反应的发生 第22条 所有报告和监测的范围是 药品不良事件 可疑即报 GMP对质量管理的基本要求 明确规定并经过系统检查地工艺 关键工序经过验证配置必要地资源 人员 厂房 设备 物料 以生产出高质量地产品在表述清楚地书面规程地基础上生产员工经过必要地培训完整地记录生产全过程 如有质量问题 作偏差调查 齐二药 正确储存和发运产品如果在产品放行后发现有质量问题 产品收回系统能够提供最后一道安全屏障 针对来自市场地反馈 应该制定处理投诉地规程 投诉与收回 产品投诉原则制药企业必须承担所生产药品的质量责任 确保其适用于预定的用途 符合产品许可证的要求 并不使患者承受不拥有的安全 质量和有效性风险 必须积极 认真地处理投诉 必要时必须采取纠正措施 就正措施指修改生产工艺以及收回所有已经上市的有缺陷的产品 投诉与收回 目的确定产品投诉与收回处理的关键问题理解组织机构 程序和资源方面的具体要求理解并采取行动以解决可能遇到的现实问题 投诉与收回 投诉处理原则所有与投诉以及产品潜在缺陷有关的其他信息都必须按照书面规程认真审核 投诉与收回 评价与分析合理投诉和不合理投诉缺陷分类 重大缺陷 主要缺陷 其他缺陷 定期作趋势分析 投诉与收回 如果投诉是合理的 说明质量体系存在缺陷 从而导致生产出有缺陷的产品 对这类缺陷 企业应当作出什么相应反应 多快作出反应呢 投诉与收回 产品收回收回的定义产品收回的原则收回的原因收回的操作规程 SOP 生产企业的责任 正确认识药品不良反应监测的必要性药品生产企业是ADR监测实施的主体 不愿上报ADR的原因 对新药的安全性资料认识不足害怕卷入诉讼 缺乏药物治疗学方面的教育与训练 伤害了病人 有负罪感 有 内忧 也有 外患 药品上市后评价的必要性 新药上市前研究的局限性药品使用的多样性和复杂性合并用药长期用药肝肾功能不良患者 孕期 哺乳期人体遗传因素饮食习惯 临床不合理用药的严重性 药品上市前的不足动物实验推测到人临床试验 病例数有限用药时间有限受试人群限制用药条件限制试验指标有限 意识重于机制 不良反应 虽然是在一定程度上对医疗机构和制药企业起到保护作用 但这些单位似乎并不领情 监测机制的建立 监测人员的素质水平的提高是必须的 但意识上的落后恐怕是更为重要的 理性对待权衡利弊正确认识药品不良反应 灵丹妙药 完全依赖药物治疗疾病 认为有病吃药可以治病 没病吃药也可健身洪水猛兽 非常害怕药物的不良反应 得了病也自以为是地不服药或少服药 结果延误了疾病的治疗 四大误区 误区一 假劣药品才会引起不良反应误区二 药品使用说明书里列举不良反应少的就是好药误区三 非处方药不会引起严重不良反应误区四 新药比老药的不良反应少 几乎所有的药品都有不同程度的不良反应 而由于药品上市前的临床试验参与的人数和试验的时间都是有限的 药品上市后发现原来没有发生的不良反应也是很正常的 企业主动召回更是企业负责任的表现 一位在国外从事adr监测的工作人员说 在一些发达国家的药品市场中 主动公布自己产品的adr 及时修改说明书 必要时主动召回产品的企业是非常受尊重的 被认为是社会责任感强的 企业公民 我国药品不良反应监测缺陷多 报告数量少评价机制弱法规不完善世界卫生组织将药品不良反应自愿报告制度作为一个国家文明程度的标志来考察 目前 我国适宜实行强制报告制度 我国药品不良反应监测缺陷多 报告数量少 企业不愿意上报医院没有积极性公众对药品不良反应认识较少 我国药品不良反应监测缺陷多 评价机制弱 自愿报告存在制度性缺陷责任单位不清缺乏相应奖励惩罚药品生产经营 使用单位的监管分离 我国药品不良反应监测缺陷多 法规不完善 分清责任 建立明晰的奖惩制度加强药物警戒 强化信息通报建立药品召回制度 简化不良反应纠纷设立损害赔偿基金 药品召回制度 药品生产企业是药品召回的主体召回分为主动召回和责令召回两类药品召回分为一级召回 24小时 二级召回 48小时 三级召回 72小时 提高了药品使用的安全系数 企业召回有困难 当前药品市场竞争非常激烈 低水平重复建设现象仍然很严重 企业诚信意识和社会责任意识普遍不高缺陷药品所造成的危害价值要远大于其本身的价值 企业即使能够承受召回药品的损失 也无法承受其造成的危害价值 药品生产企业是ADR监测实施的主体 药品生产企业应该是药品不良反应报告的主要来源药品不良反应监测为新药开发提供新思路有利于提高产品质量开展ADR监测工作是社会公益事业 专业培训是开展工作的基础 1 对专业人员的培训2 对销售人员的培训3 ADR责任人的培训 培训内容 有关药品不良反应的一些基本概念设立药品不良反应监测的历史背景药品不良反应监测的法律依据我国药品不良反应情况及报告情况我国药品不良反应的报告程序 建立本企业ADR监测体系 建立相应的组织机构 指定专 兼 职人员负责本企业药品不良反应报告和监测工作 建立健全 药品不良反应标准管理程序 并认真贯彻落实 举例 哈药集团制药六厂药品不良反应处理流程如下 药品不良反应 事件报告表 的填报方法 报表填写内容及填写方法ADR过程记录不合格典型病例药品不良反应报告的评价方法与步骤ADR ADE个例报表关联度分析评价程序 分类 新的严重的一般的新的指药品说明书未载明的ADR严重的是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应 1 引起死亡 2 致癌 致畸 致出生缺陷 3 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 4 对器官功能产生永久损伤5 导致住院或住院时间延长 一般的 报表的上报类型 报表内容及填写要求 患者的基本情况 病人基本情况各项要逐一填写 包括患者姓名 性别 年龄 出生日期 民族 体重 职业 原患疾病 既往药物不良反应史 家族药物过敏史 以及通讯联系的记录等 患者姓名应填写患者真实全名不良反应发生时间不良反应的表现 要求摘要描述 与可疑不良反应有关的临床检查结果要尽可能明确填写全面了解患者的既往病史 报表内容及填写要求 报表内容及填写要求 用药起止时间用药原因并用药品不良反应结果注意 不应将恢复期或恢复阶段的某些症状视为后遗症 患者出现死亡结局时 应注明死亡时间并进行死因分析 是原患疾病导致死亡 还是ADR导致 在分析基础上作出选择 报告质量存在的问题 患者基本情况不良反应名称不良反应过程描述怀疑药品信息ADR结果选择关联性评价意见报表总体情况 原患疾病即病历中的疾病诊断 疾病诊断应填写标准全称 如急性淋巴细胞白血病 不能填简称或缩写ALL 填表人工作疏忽 未及时记录有关 有些是因患者病情危重 迅速转院或短时死亡无法补充 1 患者基本情况 原患疾病或不良反应名称填写不妥或不正确举列 急非淋分娩胎盘剥去后耳鸣尿灼热绝经前期潮红血管异常刺激血管双黄连过敏反应低血压 呼吸困难胆囊病 急性淋巴性白血病产后宫缩无力肾盂肾炎更年期静脉炎全身过敏反应过敏性休克胆囊结石 非医学用语 原患疾病或不良反应名称填写不妥或不正确举列 皮肤反应死亡胸闷咯血泡沫样痰药疹血管毒性青霉素I型变态反应胃肠道反应肌肉紧张致畸妇科炎症死胎分裂症精神病细菌感染 皮疹猝死急性血管内溶血急性左心衰竭剥脱性皮炎静脉炎喉头水肿皮疹腹痛腹泻咬颌关节失调新生儿尿道下裂胎死宫内精神分裂症 名称不准确或笼统 原患疾病或不良反应名称填写不妥或不正确举列 术后预防感染终止妊娠药物流产外感颈椎病术后副作用血色素沉淀化脓性扁桃体炎无力其它不明情况其它抗原虫药一般骨科 阑尾炎术后早孕外伤感染胰腺炎便秘慢性砷中毒眼睑肿痛药物性黄疸选择应明确器官或解剖部位 填写错误 ADR过程记录不合格典型病例 ADR过程描述不合格典型举例 重症多形性红斑患者因咽部不适而来我院门诊 2004 8 2 诊断为急性咽峡炎 给予尼莫地平片一次30mg 一日3次 VitB6片20mg 一日3次 比奇尔片一次2片 一日3次治疗 患者症状未明显改善 于8月11日再次来我科门诊 给予穿王消炎片 谷维素 卡马西平 氨溴索口服液治疗 患者服药数日后 因 咽痛10天 全身红斑3天 加剧伴发热2小时 于8月22日入我院内科治疗 诊为重型多型红斑形药疹 咽炎 并于8月2