肾上腺素受体阻断药2

第十一章 肾上腺素受体阻断药,Adrenoceptor Blocking Drugs,12 学时,第五章 传出神经系统药理概论（2学时）第六章 胆碱受体激动药（2学时）第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药（2学时）第八章 胆碱受体阻断药（I） （2学时）第九章 胆碱受体阻断药（II）第十章 肾上腺素受体激动药（2学时）第十一章 肾上腺素受体阻断药（2学时）,问题一：去甲肾上腺素的临床用途和不良反应？,3,临床应用 1.休克 ： 早期神经源性休克及嗜铬细胞瘤切除后或药物（氯丙嗪）中毒引起的低血压等。 2. 上消化道出血: 口服，可在食管或胃内因局部收缩黏膜血管，产生止血效果。 不良反应 1.局部组织缺血坏死: 2.急性肾功能衰退 尿量25ml/h,4,问题二：肾上腺素有哪些临床用途？,5,六大用途：临床用于治疗心脏骤停、过敏性休克、支气管哮喘急性发作、血管神经性水肿及血清病、与局麻药配伍及局部止血、治疗青光眼。,6,问题三：肾上腺素抢救过敏性休克的机制？,7,过敏性休克首选,8,第十一章 肾上腺素受体阻断药,Adrenoceptor Blocking Drugs,肾上腺素受体阻断药,与肾上腺素受体结合后，妨碍神经递质或肾上腺素激动药与受体的结合，从而拮抗递质和激动药的作用，也称肾上腺素受体拮抗药。,内容提要,第一节 肾上腺素受体阻断药 1.非选择性受体阻断药 短效类： 酚妥拉明、妥拉唑林；长效类： 酚苄明2.选择性1受体阻断药 哌唑嗪3.选择性2受体阻断药 育亨宾第二节 肾上腺素受体阻断药1.非选择性受体阻断药 普萘洛尔2.选择性1受体阻断药 阿替洛尔和美托洛尔第三节 、肾上腺素受体阻断药 拉贝洛尔,教学基本要求,掌握：肾上腺素受体阻断药的分类、酚妥拉明、普萘洛尔的药理作用，临床应用和不良反应。 熟悉：肾上腺素受体阻断药的体内过程。,第一节 受体阻断药,受体阻断药,1、2 R (-) : 非选择性阻断药 *短效类：酚妥拉明（竞争性） *长效类：酚苄明（非竞争性） 选择性1 R (-) 哌唑嗪 选择性2 R (-) 育亨宾,肾上腺素作用的翻转,受体阻断药能将肾上腺素的升压作用翻转为降压， 这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”,原因主要是此类药物阻断了与血管收缩有关的受体，与血管舒张有关的受体没被阻断,酚妥拉明(立其丁、瑞支亨）,体内过程及作用特点:与1、2 受体具有相似的亲和力，但是结合力较弱，容易解离。故维持时间短，属于短效竞争性受体阻断药,口服吸收差，效果仅为注射给药的20%，生物利用度低主要采用注射给药,肌注维持3040分钟，大多以无活性的代谢产物形式从尿中排泄,1.血管和血压：血管舒张，血压下降（-）血管平滑肌的1受体 血管舒张，血压下降 直接扩血管作用对静脉作用大于动脉，舒张小动脉使肺动脉压和外周血管阻力降低,【药理作用】竞争性拮抗1、2受体，作用短且弱,2.心脏：兴奋心脏，收缩力心率心输出量，作用弱，很快消失血压下降反射性兴奋交感神经，激动心脏阻断神经末梢突触前膜2受体 抑制负反馈NA释放增加 （+）心脏1受体,3.其他 (1)拟胆碱作用-胃肠平滑肌兴奋，恶心、呕吐(2)组胺样作用-胃酸分泌增加、血管扩张、皮肤潮红,【药理作用】,1. 外周血管痉挛性疾病肢端动脉痉挛性病变（雷诺氏病）、血栓闭塞性脉管炎、冻伤后遗症2去甲肾上腺素外漏 5mg溶于1020ml生理盐水中，皮下浸润注射,【临床应用】,3肾上腺嗜铬细胞瘤降低嗜铬细胞瘤所致的高血压，可用于肾上腺嗜铬细胞瘤鉴别诊断（慎用）、骤发高血压危象及手术前准备。,4抗休克舒张血管，降低外周阻力，心排出量增加降低肺循环阻力，防止肺水肿的发生，改善内脏血液灌注，解除微循环障碍，适用于感染性、心源性和神经源性休克,血压过低者不宜使用，给药前需补足血容量，BP100/70mmHg 主张和NA合用：对抗NA强大的受体激动作用，保留其1作用，从而使得血管收缩不过分强烈而心肌收缩力增加，提高其抗休克疗效，减少毒性反应,5急性心梗、充血性心力衰竭CO不足交感张力增加，外周阻力增高，肺动脉压升高，肺水肿。扩动脉，降低外周阻力，降低心脏后负荷，左室舒张末期 压及肺动脉压下降，心输出量增加扩静脉，减少回心血量，减轻心脏前负荷,6 、药物引起的高血压用于肾上腺素等拟交感胺药物过量所致的高血压突然停用可乐定或应用单胺氧化酶抑制药患者食用富含酪胺食物后出现的高血压危象,7、其他阳痿的诊断和治疗（酚妥拉明口服或直接阴茎海绵体注射）,【不良反应】 1.低血压 2.拟胆碱作用：皮肤潮红、竖毛、胃肠道平滑肌兴奋所致腹痛、腹泻、呕吐 3.组胺样作用：促胃酸分泌，诱发溃疡 4.iv时，反射性（+）心脏，可使心率增加，诱发心律失常、心绞痛。注意缓慢注射或滴注 5.胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用,酚苄明,【化学】基本结构为氯化烷基胺，易环化成乙撑亚胺基，此基团与受体以共价键牢固结合（长效、非竞争性）,【体内过程】P.O仅20%-30%吸收，以P.O、iv给药为主（皮下，肌肉注射局部刺激性强）起效慢：氯乙胺基转变为乙撑亚胺基才能与受体结合维持久：脂溶性高，可积蓄脂肪组织，缓慢释放，一次用药，维持3-4天排泄慢：肝脏代谢，经肾脏及胆汁排泄，一周后尚有残余药物,短效（左，妥拉唑啉）和长效（右，酚苄明） 受体阻断药对NA收缩猫脾脏条的影响横坐标：NA浓度；纵坐标，最大收缩的；图内为阻断药浓度,【药理作用】长效非竞争性受体阻断药酚苄明1. 心血管：1.1舒张血管 降低外周阻力，降低血压（主要是舒张压）此作用主要取决于血管肾上腺素能神经控制的程度静卧的正常人：降压作用不明显直立或血容量减少的病人：通常伴有代偿性交感性血管收缩，控制程度强，用药后血压下降明显,1.2 心率增加：血压下降 反射性心率增加；阻断突触前膜2受体，降低负反馈 增加NA释放抑制摄取1和摄取2，使突触间隙NA增加2.抗组胺和抗5-HT作用,【临床应用】基本同酚妥拉明1.外周血管痉挛性疾病2.抗休克3.嗜铬细胞瘤：不宜手术或恶性嗜铬细胞瘤患者可持续应 用，嗜铬细胞瘤术前准备4.良性前列腺增生：前列腺增生引起的阻塞性排尿困难， 可改善症状，与阻断前列腺和膀胱底部的受体有关，但作用出现缓慢,【不良反应】,1.体位性低血压 扩血管作用强，用完药后需卧床休息2h 2.反射性心动过速、心律失常、鼻塞 3.口服可出现恶心、呕吐、嗜睡及疲乏 4.iv或用于休克时须缓慢给药并密切监护,选择性1 R阻断药,代表药：哌唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新等 应用: 主要用于良性前列腺增生及原发性高血压的治疗,选择性2受体阻断药,代表药：育亨宾工具药，可促NA释放，增加交感张力，使血压升高，心率加快用于：男性性功能障碍，糖尿病患者的神经病变,第二节 肾上腺素受体阻断药,概念： 肾上腺素受体阻断药选择性与受体结合，竞争性拮抗神经递质或受体激动药与受体结合，从而拮抗受体的激动效应（图11-2）。,各种受体阻断药的区别在于：对1， 2受体的相对亲和力、有无内在拟交感活性。,【药理作用】,1受体阻断作用,2内在拟交感活性,3膜稳定作用,4其他,取决于机体NA能神经张力及药物对受体亚型的选择性对正常人安静休息时的心脏作用较弱，而当交感神经张力增高（如体育运动或病理情况）时，对心脏就有显著地抑制作用,【药理作用】,1受体阻断作用（1）心血管系统,心脏1受体（） -心率减慢，收缩力减弱-CO减少,血管2受体（）,血压降低,-血管收缩、外周阻力,-肝、肾、骨骼肌血流量减少,反射性激活交感神经,冠脉血流量减少：（） 2-R冠脉血管收缩 （）1-R心输出量下降代谢产物减少,（2）支气管平滑肌：正常人，对支气管2受体的阻断作用弱，无意义支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者：阻滞2 受体支气管平滑肌收缩。可诱发或加重哮喘（3）肾素：通过阻断肾小球旁细胞的1受体而抑制肾素的释放，是其降血压作用原因之一。,（4）代谢,脂肪代谢：（+）13 受体脂肪分解可抑制交感神经兴奋引起的脂肪分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放糖代谢：（+）12 受体肝糖原分解儿茶酚胺可增加肝糖原的分解，可在低血糖时动员葡萄糖对抗Adr引起的血糖升高作用不明显，合用受体阻断药则可完全对抗 甲亢辅助用药：抑制T4转变为T3,2内在拟交感活性（ISA） 有些肾上腺素受体阻断药与受体结合后除能阻断受体外尚对受体具有部分激动作用，也称内在拟交感活性,此作用在整体上通常被受体阻断作用所掩盖，只有在离体器官、利血平化动物（儿茶酚胺耗竭）才能表现出来，引起心率加速、CO增加等,ISA较强的药物抑制心肌收缩力，减慢心率和收缩支气管的作用较不具备ISA的药物弱,有利：可以防止一些心力衰竭的产生不利：减弱了受体阻断作用,3膜稳定作用 :降低细胞膜对离子的通透性局部麻醉作用：用药后局部影响Na+、K+通透性，使细胞膜无法除极 奎尼丁样的作用：使心肌的动作电位上升的速度和幅度都下降，这种下降是通过延长心肌的去极化时相来实现的，对于心肌的静息电位和复极化时相无影响，似奎尼丁 在常用剂量时与其治疗作用无明显相关，大剂量方可出现,4其他 普萘洛尔抗血小板聚集 噻吗洛尔降低眼压（减少房水生成）,【临床应用】1心律失常 对多种原因引起的快速型心律失常有效，尤其对运动或情绪紧张、激动所致心律失常；心肌缺血、强心苷中毒所致心律失常疗效好。窦性心动过速首选,2心绞痛 对心绞痛有良好的疗效。 受体阻滞、硝酸酯类、钙离子拮抗剂被并列为公认的三类有效抗心绞痛药物。 受体阻滞剂主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，某些自发型心绞痛和混合性心绞痛则不宜使用（至少不宜单独使用）,3、心肌梗塞 （早期应用）,耗氧量：（-）CA对心肌的作用，以降低心肌对运动 和应激的反应性，明显减慢心率，减低心 收缩力，心输出量减少，血压下降改善血供： 减慢心率，延长舒张期，有利于血流从心 外膜流向心内膜，促进侧枝循环，增加缺 血区供血,4高血压轻、中度高血压的基础药物,（-）心脏1-R心输出量（-）突触前膜1-R抑制正反馈NA释放 血管 平滑肌的紧张性 （-）肾小球细胞1-R肾素分泌,降压作用温和持久，无体位性低血压,5、充血性心衰改善心脏舒张功能，缓解由儿茶酚胺引起的心脏损害6甲状腺功能亢进 用于甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象，对控制激动不安，心动过速和心律失常等症状有效，并能降低基础代谢率7.其他：噻吗洛尔常局部用药治疗青光眼，减少房水生产,【不良反应】 一般的不良反应如恶心、呕吐、轻度腹泻等，停药后迅速消失。偶见过敏反应如皮疹、血小板减少等1、心血管反应 心脏功能抑制:重度心功能不全、肺水肿、房室传导阻 滞甚至心脏骤停。 外周血管痉挛:2受体阻断，外周血管收缩导致四肢 发冷，皮肤苍白或发绀，出现雷诺症 状或间歇跛行，甚至出现脚趾坏死,2、诱发或加剧支气管哮喘 非选择性受体阻滞剂多见3、反跳现象概念：长期应用受体阻滞剂如突然停药可引起原来病情的加重，如血压上升，严重心律失常，心绞痛发作次数增加，甚至产生猝死，称停药反跳。机制： 受体上调防治： 病情控制后逐渐减量直至停药,禁 忌 症,禁用：左室心功能不全 窦性心动过缓 重度房室传导阻滞 支气管哮喘,慎用：心肌梗死 肝功能不良,根据药物对1和 2受体的选择性，可将受体阻 断药分为两大类：非选择性受体阻断药选择性1受体阻断药,普萘洛尔噻吗洛尔,阿替洛尔,普萘洛尔（propranolol,心得安）,【体内过程】 口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢，首关效应60%70%，生物利用度仅为30% 易于通过血脑屏障和胎盘，也可分泌于乳汁中。 不同个体口服相同剂量的普萘洛尔，血浆高峰浓度相差可达20倍之多，这可能由于肝消除功能不同所致；因此临床用药需从小剂量开始，逐渐增加到适当剂量,【药理作用和临床应用】 普萘洛尔具较强的受体阻断作用，没有内在拟交感活性。 用药后使HR减慢，心收缩力和CO减低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，对高血压病人可使血压下降。 可用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进等。,第三节 、受体阻断药,第三节 、受体阻断药,对、受体均有阻断作用，但对受体的阻断作用强于对受体的阻断作用。可以舒张血管，增加肾血流。 临床上多用于中重度高血压、心绞痛、静注可用于高血压危象。 可引起体位性低血压及诱发哮喘。哮喘及心功能不全者禁用。,拉贝洛尔（labetalol） 1.阻断、受体 阻断受体作用比阻断受体作用强。 （1）阻断心1受体，使CO减少。 （2）阻断血管1受体，引起血管扩张。 2.主要用于： 中度和重度高血压、心绞痛，用于高血压危象。 3.哮喘病人不用。,阿罗洛尔（arotinolol） 1.与拉贝洛尔相比，受体阻断作用强于受体阻断作用。2.可用于高血压、心绞痛及室上性心动过速的治疗，对高血压合并冠心病者疗效佳。,卡维地洛（carvedilol） 1.同时具有1、1和2受体阻断活性的药物，还具有抗氧化作用。2.是此类药物中第一个被正式批准用于治疗心衰的受体阻断药。3.本药用于治疗充血性心力衰竭可以明显改善症状。,思考题,思考题,“肾上腺素作用的翻转”是指：A给予受体阻断药后再给肾上腺素出现升压效应B给予受体阻断药后再给肾上腺素出现降压效应C肾上腺素具有、受体激动效应D收缩压上升，舒张压不变或下降E由于升高血压，对脑血管的被动扩张作用,B,思考题,普萘洛尔不具有下述哪项药理作用：A阻断心脏1受体及支气管2受