药理学——2.甲状腺激素、抗甲状腺药.ppt

甲状腺激素及抗甲状腺药 天津医科大学药理教研室李欣 甲状腺 人的甲状腺重20 30g 是人体内最大的内分泌腺 它位于气管上端两侧 甲状软骨的的下方 分为左右两叶 中间由较窄的峡部相联 呈 H 形 甲状腺激素 甲状腺激素包括甲状腺素 T4 和三碘甲状腺原氨酸 T3 是维持机体正常代谢 促进生长发育所必需的重要激素 正常每天分泌 T325ug T475ug T3活性是T4的3 4倍 分泌过少 甲状腺功能低下分泌过多 甲状腺功能亢进 甲状腺激素合成 分泌与调节 碘的摄取 甲状腺腺泡细胞依靠碘泵逆浓度梯度主动摄取血中碘 I 浓度正常时是血中的25倍 甲亢时达250倍 故摄碘率是甲状腺功能指标之一 碘摄取受促甲状腺激素 TSH 和自控调节机制控制 甲状腺内I 少摄取增加 反之减少 合成 1 碘的活化和酪氨酸碘化 I 在过氧化物酶作用下 活性碘 I0或I 与甲状腺球蛋白 TG 中的酪氨酸残基结合 一碘酪氨酸 MIT 二碘酪氨酸 DIT 2 碘化酪氨酸耦联 同样过氧化物酶参与2 DIT T4 DIT MIT T3 T3 T4比例决定于碘的供应情况 正常时T4较多 缺碘T3增多 3 合成后留在TG上 储存在腺泡腔胶质中 量大 时长2 4月 释放 腺泡内胶体由细胞胞饮入细胞 与溶酶体结合 在蛋白水解酶作用下 TG分解并释放出T3 T4进入血液 T4占90 以上 可在外周组织脱碘酶作用下转化为T3 运输 与血浆蛋白结合 T4血浆蛋白结合率高达99 8 T3与血浆蛋白亲和力低 游离 T3是T4的10倍 代谢 80 T4在5 脱碘酶的作用下转换为T3 20 T4及T3可在肝 肾线粒体内脱碘 与葡萄糖醛酸或硫酸结合经肾排泄 部分经胆汁排出 可通过胎盘和进入乳汁 妊娠期和哺乳期慎用 调节 1 下丘脑 垂体 甲状腺轴调节 2 甲状腺的自身调节 适应碘的供应变化 3 肾上腺素能神经系统的影响 交感N 作用于 受体 可促进甲状腺素分泌 促进5 脱碘酶 使T4转变为T3 下丘脑 腺垂体 甲状腺轴 TSH释放呈脉冲式 2 4h波动一次 另外还有日周期的变化 清晨高午后低 血液中I I MITDIT 蛋白水解酶 甲状腺激素合成 分泌调节 I 碘泵 负反馈 甲状腺细胞 生理药理作用 1 促进代谢 增高基础代谢率 糖代谢 促进单糖的吸收 增加糖原分解和糖的氧化利用 血糖不变或略增加速脂肪分解 促进胆固醇氧化 使血清胆固醇下降正常量促进蛋白质合成 分泌过多时 蛋白质大量分解水盐代谢 甲状腺功能低下者Na Cl 潴留 粘蛋白沉积 产生粘液性水肿 能量代谢 促进物质氧化 使耗氧量 基础代谢率 产热量 生理药理作用 2 促进生长发育 促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育 脑发育期间T3 T4分泌不足可使神经细胞轴突和树突形成障碍 神经髓鞘形成延缓 可致智力低下 身材矮小的呆小病 克汀病 呆小病 对神经系统的影响 促进正常功能 提高神经兴奋性 提高机体对儿茶酚胺的敏感性 甲亢时可出现神经过敏 心率 心排出量 血压 等现象 临床应用 临床常用左甲状腺素钠 优甲乐 呆小病 及早诊治发育可正常 治疗从小剂量开始 逐渐加量 终身治疗 粘液性水肿 一般服用甲状腺片 粘液性水肿昏迷者须静注T3 同时给予氢化可的松 垂体功能低下者应先用糖皮质激素 再用甲状腺激素 单纯性甲状腺肿 由于缺碘所致者应补碘 无明显原因者用适量甲状腺素补充内源性激素的不足 并抑制TSH的过多分泌 缓解甲状腺组织增生肥大 T3抑制试验 使摄碘率下降50 以上为单纯性甲状腺肿大 小于50 为甲亢 甲状腺癌结节性甲状腺病 过量引起甲亢表现 心悸 手震颤 多汗 甚至出现心绞痛 心力衰竭 肌肉震颤 一旦发生 立即停药 用 受体阻断剂对抗 老年人和心脏病人慎用糖尿病 冠心病 快速型心律失常禁用 不良反应 甲亢的治疗方法 2 放射性碘 131I 破坏甲状腺组织 3 手术 甲状腺次全切除 1 内科治疗 硫脲类碘和碘化物 复方碘溶液 受体阻断药 第二节抗甲状腺药 硫脲类 硫氧嘧啶类硫脲类咪唑类 硫脲类药理作用及机制 抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及偶联 阻碍甲状腺激素生物合成 对已合成的甲状腺激素无效 故须待已合成储存的激素消耗后才能生效 显效慢 症状改善常须用药后 周 基础代谢率恢复须1 个月 反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生 腺体增大充血 严重者可出现压迫症状 丙硫氧嘧啶抑制外周组织的T4转化为T3能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平 故可列为重症甲亢 甲亢危象的首选药 免疫抑制作用轻度抑制免疫球蛋白的生成 使血循环中的甲状腺刺激性免疫球蛋白 有一定的治疗作用 血液中碘化物 碘泵 甲状腺细胞 过氧化物酶 活性碘 TG上的酪氨酸残基 MITDIT 过氧化物酶 DIT T3T4 滤泡腔胶质 蛋白水解酶 血液 T3T4 硫脲类作用机制 T4 外周组织 脱碘酶 需待已合成T4及T3耗竭后才生效 2 3周症状缓解 1 3月基础代谢率恢复正常 迅速降低血清T3水平 缓解甲状腺危象 临床应用 甲亢的内科治疗 适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者 甲亢术前准备目的 控制甲状腺功能缺点 因负反馈减弱 TSH 甲状腺体增生和充血处理 术前2周加用大量的碘剂使甲状腺缩小变硬 临床应用 甲状腺危象治疗主要用大剂量碘剂抑制T3 T4释放 合用大剂量硫脲类阻止T3 T4合成 合用 受体阻断剂控制交感N功能 不良反应 过敏反应 皮肤瘙痒 药疹等 消化道反应 厌食 呕吐 腹泻等 偶见黄疸和中毒性肝炎 粒细胞缺乏 最严重的 及时停药可逆转 长期用药致甲状腺肿及甲状腺功能减退 碘及碘化物药理作用及应用 常用复方碘溶液 卢戈液 碘5 碘化钾 或单用碘化钾或碘化钠 小剂量碘 合成甲状腺激素的原料 用于防治单纯性甲状腺肿 大剂量碘产生抗甲状腺作用 1 抑制甲状腺激素的释放 高浓度碘离子抑制TG蛋白水解酶 使T3和T4不能和甲状腺球蛋白解离 2 拮抗TSH促进激素释放的作用 3 拮抗TSH促进腺体增生的作用 使腺体缩小 血管增生减轻 质地变韧 便于手术 4 大剂量碘还可抑制甲状腺过氧化物酶 影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合 使T3和T4合成减少 5 作用具自限性 用药约两周后 腺泡内碘离子浓度高到一定程度后 细胞摄碘能力降低 上述抗甲状腺作用消失 甲亢症状复发甚至加重 这就是碘化物不能单独用于甲亢内科治疗的原因 血液中碘化物 碘泵 甲状腺细胞 过氧化物酶 活性碘 TG上的酪氨酸残基 MITDIT 过氧化物酶 DIT T3T4 滤泡腔胶质 蛋白水解酶 血液 T3T4 腺垂体 下丘脑 TRH TSH 小量I 大量I 抑制释放 大量I 促进甲状腺激素合成 抑制合成 抑制分泌TSH 碘剂作用示意图 临床应用 1 防治单纯性甲状腺肿2 甲状腺机能亢进的手术前准备 3 甲状腺危象的治疗4 保护人员免受核事故后放射性碘微尘对甲状腺的损伤 放射性碘阻断剂 不良反应 过敏反应 用药后即刻产生 发热 皮疹 严重者可致血管神经性水肿 喉头水肿 长期应用可引起慢性碘中毒 表现为口腔有铜腥味 喉部烧灼感 唾液分泌增多 鼻炎 眼炎等 诱发甲状腺功能紊乱 长期过量服用可诱发甲亢 还可诱发甲减和甲状腺肿 放射性碘 临床用131I t1 2为8d 临床应用 甲状腺功能亢进的治疗 131I适用于甲状腺次全切除后复发 不宜手术以及硫脲类药物无效或过敏者 甲状腺功能检查 口服后于1 3 24h测定甲状腺放射性 计算摄碘率 甲亢时