药物相互作用

药物相互作用,Drug interaction,一、药物相互作用的定义,联合或先后序贯应用两种或两种以上药物时，使原有药物的作用和效应增强或减弱的现象。,二、药物相互作用的方式,体外相互作用体内相互作用：药动学相互作用药效学相互作用,（一）体外相互作用,是指药物在进入机体以前所发生的物理或化 学反应，导致药效改变，又称为物理化学性 相互作用。包括：1、药物之间配伍禁忌 2、药物与容器之间 3、赋形剂与药物之间,这类相互作用发生在药物添加到静脉输液瓶或注射器中混合时，由于药物物理化学反应而出现氧化、还原、中和、沉淀、水解，即配伍禁忌。结果：药物有效成分失效，疗效降低 产生有毒物质,1、相互作用引起沉淀或析出结晶,酸性药物与碱性药物混合后，极易发生沉淀反应。析出沉淀： 盐酸氯丙嗪磺胺嘧啶钠 混合于输液中析出结晶： 磺胺嘧啶钠与间羟胺、甲氧西林、普鲁卡因、甲基多巴和麻醉药品的盐类以及酸性电解质混合后。,一旦沉淀物、结晶体进入微血管，将会引起栓塞，可能造成严重后果。,2、相互作用引起药物疗效降低或失效,青霉素葡萄糖注射液维生素C注射液+氨茶碱（氧化反应）肝素在pH低于6的溶液中迅速灭活。,3、药物与容器的相互作用,静脉输液装置主要是塑料（聚氯乙烯，PVC）容器。输液管、注射器和滤器等对某些药物具有吸附作用，引起药物损失而影响临床治疗。塑料对下列药物有较大的影响，这些药物是：地西泮、利多卡因、硫喷妥、某些吩噻嗪类、胰岛素和华法林等。,药物与塑料容器的相互作用,4、赋形剂与药物的相互作用,药物在其固定剂型(如片剂、胶囊剂)中有可能与赋形剂发生相互作用, 使药物的生物利用度改变 例：澳大利亚暴发性苯妥英钠中毒事件 原因：胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖， 提高了苯妥英钠的生物利用度。 结果：一批癫痫患者出现苯妥英钠毒性反应。,（二）药动学的相互作用,指一种药物与另一种药物合并应用时，使药物发生药代动力学方面的改变,从而使一种药物的血浆浓度发生改变 。四个环节：吸收、分布、生物转化、排泄,1、主要影响药物吸收的相互作用,pH值的影响胃排空和肠蠕动肠吸收功能离子的作用改变肠道菌群食物对药物吸收的影响,（1）pH值的影响,如：弱酸性药物(阿司匹林,磺胺,巴比妥类) 抗酸药,改变胃肠道的pH值 影响药物的解离度和吸收率,吸收？,应用抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。,处方一,扶他林片 25mg*20片 sig: 2片 tid 法莫替丁片 20mg*24片 sig: 1片 bid 大黄苏打片 300mg*100片 sig: 4片 tid,抑酸药的吸收必须依赖于一定的酸度，如：法莫替丁与抗酸药合用，法莫替丁的吸收效率会减少35%NSAID，对胃肠道的破坏作用,酸碱度通过干扰药物的溶解也可影响药物的吸收如：酮康唑西咪替丁 四环素：,在酸性溶液中才能溶解吸收酮康唑-生物利用度下降65%,胃液中酸度高时，药物溶解完全，吸收较好,（2）胃的排空和肠蠕动,胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，影响肠道的药物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 胃肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收,当肠蠕动增强时,药物很快到小肠,起效快,药物在小肠内停留时间短,吸收不完全 血浓下降,当肠蠕动减慢时,药物到达小肠时间长,起效慢,药物在小肠内停留时间长,吸收完全 血浓增加,影响胃肠蠕动和排空的药物,延缓阿托品及其它抗胆碱药(普鲁本辛)三环类抗抑郁药吩噻嗪类抗精神病药抗组胺药(H1拮抗剂),促进胃动力药：胃复安 (甲氧氯普胺)、吗丁林泻药：大黄、番泻叶,处方二,地高辛 0.25mg qd P.O.胃复安 1# Tid P.O.,胃复安可增强胃的排空速度与地高辛合用时使地高辛吸收尚未完成时即排出体外可使地高辛血药浓度降低30左右,处方三,地高辛 0.25mg qd P.O.654-2 1# Tid P.O,654-2可使胃肠蠕动减慢与地高辛合用时可使地高辛血药浓度提高30左右，引起毒性反应,（3）肠吸收功能的影响,药物A,损害肠道粘膜,吸收机能受损,药物B,B药吸收,新霉素PAS柳氮磺胺吡啶环磷酰胺长春新碱长春碱博莱霉素丙卡巴肼,损害肠道粘膜,吸收机能受损,利福平吸收,对氨基水杨酸,合用利福平,环磷酰胺,损害肠道粘膜,吸收机能受损,合用地高辛,地高辛吸收,（4）离子的作用,形成络合物或复合物，从而影响药物的吸收。四环素类，氟喹酮类 胃肠道内, 金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、 Al+）可与药物形成不被吸收的络合物 。阴离子交换树脂考来烯胺 阿司匹林、洋地黄毒苷等酸性药物活性炭吸附作用,必要时应间隔2h以上服药,病例一,患者54岁，女，患原发性间质性肺炎医生处方盐酸头孢替安、盐酸米诺环素治疗过程中因检出铜绿假单胞菌(Pa)，药物变更为诺氟沙星(600mgd)。同时患者由于便秘而一直服用氧化镁 (600mgd)。服用诺氟沙星前，Pa：+，3天后，痰检Pa：+，8天后，Pa： +；临床症状未见改善。停用诺氟沙星。改静脉注射头孢磺啶钠1g。临床症状改善，白细胞计数和血沉检查、体温均恢复正常。,（5）改变肠道菌群,地高辛克拉霉素？,地高辛在肠道正常菌群的作用下转化为无活性的 双氢地高辛克拉霉素抑制该菌群二者合用可使地高辛的转化减少，血药浓度升高克拉霉素抑制P-糖蛋白参与的地高辛肾小管分泌，减少了 地高辛尿中排泄量，导致血中地高辛浓度上升,病例二,患者女性，81岁，心律不齐治疗心房早搏服用地高辛0.25mgd，5年以上后为了治疗支气管炎，服用克拉霉素500mg次，2次d给药第4天，出现呕吐和精神错乱而住院服用克拉霉素前的地高辛血药浓度为1.0ngmI，入院时升高到3.7ngml。血清肌酐浓度为0.7mgdl。心电图显示QTc间隔延长(0.44s)。停止服用地高辛和克拉霉素症状2 日内改善入院后第3天地高辛的血药浓度下降至1.0ngml，心电图检查也正常,食物在多数情况下可以减少药物的吸收。有时食物可以延缓药物的吸收，而吸收总量不变。食物中的脂肪可以增加脂溶性药物的吸收。有些药物则必须空腹服用才可达到理想的吸收一些药物必须与食物一起摄入以减少对胃肠的刺激。,（6） 食物对药物吸收的影响,需餐前空腹服用的药物:(1)降血糖药 为了控制餐后高血糖，降糖药需在餐前半小时服用。如格列齐特等。一日服用一次的降糖药，如格列吡嗪控释片、格列美服、罗格列酮等，则宜在早餐前半小时服用。-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖等。其降糖机制是在小肠上皮刷状缘与食物中碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，使血糖峰值下降，故需在餐前即刻服用或与前几口食物同服。(2)消化系统药物 大多在餐前服用。如促胃肠动力药多潘立酮;胃肠解痉药如澳丙胺大林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等。胃粘膜保护剂如硫糖铝等。空腹服用使药物充分作用于胃壁。其他还有:丙谷胺、奥美拉哩、药用碳等均餐前服用。,(3)空腹服用生物利用度高的药物 多数抗菌药的吸收受食物影响。如青霉素类:阿莫西林等，头孢菌素类:头孢拉定、头孢克洛等;喹诺酮类:诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等;大环内酯类:罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。空腹服用生物利用度高，吸收迅速。另需空腹服的药物还有:卡托普利、异烟肼、利福平等。肠溶片均需空腹服用，以使药物快速进入肠道崩解吸收。,需餐时服用的药物：与食物同服能更好地发挥药效的，如减肥药奥利司他，助消化药康彼利，利胆药熊去氧胆酸等;与食物同服可增加药物生物利用度的，如伊曲康唑、酮康唑等，进食引起胃酸分泌，酸性环境中有利于其吸收；与食物同服可使个别患者特别严重的胃肠道反应减轻，如非甾体抗炎药吲哚美辛、舒林酸等。,需餐后服用的药物：(1)刺激性药物 主要对胃肠道粘膜有刺激，有损伤，易引起胃肠道反应的药物，如组胺H1受体阻断药:异丙嗪、苯海拉明、特非那丁等;铁制剂补血药:葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁等;化痰平喘药:氨溴索、氯化胺、氨茶碱等。由于进食可引起胃酸分泌增加，故中和胃酸的药物(如铝碳酸镁)亦需餐后服用。(2)餐后服用可使药物生物利用度增加，如普萘洛尔、苯妥英钠、螺内酯、氢氯噻嗪、维生素B2等。,一般未特别强调需餐前或餐时服用的药物，均可餐后半小时服用。但需注意：若一日三次给药仅按“餐”服药势必造成白天血药浓度过高，而夜间达不到有效血药浓度，故应尽量间隔8小时，如早上、下午、晚上3次给药，这样血药浓度平稳，药效可靠。,2、主要影响药物分布的相互作用,竞争蛋白结合部位影响组织血流量,（1）竞争蛋白结合部位,竞争性置换分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义。如：保泰松甲苯磺丁脲： 低血糖反应 苯妥英钠双香豆素： 出血不止,靶位,血浆,受体,游离药物,A B,白蛋白,药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,（2）影响组织的血流量,一些作用于心血管系统的药物能改变组织血流量，从而影响其它药物在组织的分布。,直接影响血液循环,间接影响心输出量,改变肝血流量,经肝脏代谢的药物发生动力学改变,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因血浓度,g/ml,利多卡因滴注 100 g/min,去甲肾上腺素,利多卡因滴注 100 g/min,异丙肾上腺素,分析静滴NA和异丙肾上腺素对利多卡因血药浓度的影响,100 200 300 min,100 200 300 min,2.01.51.00.50.0,4.03.02.01.00.0,3、主要影响药物代谢的相互作用,通过干扰肝药酶的活性影响另一药物的代谢。实验证明，约200 种以上的药物可增加或抑制 肝药酶的活性。,（1）酶促作用,应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用 其结果可能是： 缩短药物的半衰期 加速药物的灭活 血药浓度下降或代谢物增加。酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后出现,停药后可能维持数天乃至数周。,例：,苯巴比妥与苯妥英同用, 苯妥英钠的血浓度单用,反复使用,促进自身代谢,促进其它药物的代谢,苯巴比妥,强药酶诱导剂,（2）酶抑作用,某些药物抑制肝药酶，经肝药酶代谢的药物与其合用，则：代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产生蓄积作用。, 甲苯磺丁脲 + 氯霉素,（D-860）,代谢,作用加强,低血糖反应, 双香豆素 + 氯霉素,Vit k合成,代谢,抗凝作用,出血,处方四,环丙沙星胶囊 0.25g*40粒 sig: 2粒 bid 茶碱控释胶囊 0.1g*48粒 sig: 2粒 bid酮替酸片 1mg*60片 sig: 2片 bid,环丙沙星，可抑制肝药酶活性与氨茶碱合用可抑制氨茶碱在肝脏的代谢和清除，使其半衰 期延长，清除率下降，从而血药浓度增高，出 现毒性反应,4、主要影响药物排泄的相互作用,药物大多经肾脏排泄，如果两种或多种药物影响到肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收过程，都可影响血药浓度。,药物在肾脏的转运 肾小球滤过 肾小管分沘 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻,肾小管 上皮细胞,肾小管上皮细胞,肾小管管腔,血 液,血 液,（1）肾小球滤过,游离型容易滤过，因此血浆蛋白结合力高的药物可促进结合力低的药物游离、滤过，导致t1/2缩短。,（2）肾小管分泌,肾小管分泌为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体,对肾小管分泌有相互作用的药物 抑制肾小管分泌药 使分泌减少的药物丙磺舒 水杨酸类 双香豆素类 保泰松 羟基保泰松,青霉素类、吲哚美辛,丙磺舒、保泰松、吲哚美辛碟胺苯吡唑,氯磺丙脲,乙酰苯磺酰环乙脲,青霉素,（3）肾小管重吸收,肾小管的重吸收作用为被动吸收过程，受药物解离度的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾 小管重吸收，排出较少碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出 增多,尿液pH值对药物排泄的影响尿液性质 使排泄增多的药物碱性 酸性,巴比妥类、呋喃妥因、保泰松 磺胺类、香豆素类、对氨水杨酸水杨酸类、萘啶酸、链霉素,吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林,（三）药效学的相互作用,药效学方面药物的相互作用的结果：协同作用：两种或两种以上药物先后或同时合 用，联合用药的效应等于或大于单用效果之和。拮抗作用：两种或两种以上药物作用相反，合 用时发生竞争性或生理性拮抗，联合用药的效 果小于单用效果之和。,1、药物活性的相互作用,一般来讲，合用的两药无论它们作用于同一环节还是不同环节，只要产生相同的生理活性，总的药理作用增强，否则减弱。如：普萘洛尔奎尼丁前者阻断-R，后者作用于离子通道，阻碍钠内流、钾外流，最终的生理活性相同，故对抗心律失常有协同作用。,2、受体部位的相互作用,a.竞争受体： 如：酚妥拉明+AD 酚妥拉明竞争阻断受体，使AD引起的 升压作用翻转为降压作用 氨基糖苷类+筒箭毒碱 氨基糖苷类抗生素能阻断终板膜上N2受 体，并阻断运动神经末梢释放ACh，如与筒箭 毒碱合用，肌松作用增强，特别是在乙醚麻醉 下更容易发生呼吸肌麻痹。,b. 增敏受体： 如：氟烷使受体部位敏感性增加，手术时用氟烷静脉麻醉容易引起心律失常，可合用受体阻断剂预防或治疗。 c. 改变作用部位的递质及酶活力： 如：有机磷农药中毒，是胆碱酯酶失活，造成ACh不能被水解而积聚，肟类化合物可使ChE复活，水解ACh，阿托品可阻断M-R，使未水解的ACh不能与受体结合，二者合用提高解毒效果。,三、药物相互作用的结果,提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生， 可延长疗程，提高疗效。毒副作用增加，药源性疾病 不利,有利,四、药物相互作用引起的严重不良反应,（一）高血压危象,单胺氧化酶抑制剂：帕吉林（优降宁)、呋喃唑酮等与拟肾上腺素药（麻黄碱、间羟胺、哌醋甲酯）去甲肾上腺素合成前体物（酪胺、左旋多巴）、三环类抗抑郁症药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象。,（二）严重低血压反应,氯丙嗪不宜与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用这些利尿药均有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压。普萘洛尔不宜与氯丙嗪或哌唑嗪合用普萘洛尔可阻断肾上腺素受体，氯丙嗪与哌唑嗪则阻滞肾上腺素受体，两药合用降压效果明显增强。,（三）心律失常,1强心苷：不宜与排钾利尿药或糖皮质激素合用 后两者均可促进钾排出，使血钾降低；静滴葡萄糖溶液与两性霉素亦可使血钾降低，如失钾不予纠正，则心脏对强心苷的作用更为敏感，易发生心律失常。强心苷不宜与钙盐合用，特别禁忌注射钙盐 因为血钙升高可使心脏对强心苷的敏感性增强，易发生心律失常。强心苷不宜与利血平合用 因两药均可使心动过缓，易诱发异位节律。,2奎尼丁：不宜与氯丙嗪合用 氯丙嗪对心脏具有奎尼丁样作用，两药合用可致室性心动过速。不宜与氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药合用 由于尿液碱化，可促进奎尼丁由肾小管重吸收，提高血浓度，引起心脏毒性反应。3维拉帕米不宜与受体阻断药合用 静脉注射维拉帕米易引起心动过缓、低血压、房室传导阻滞、心力衰竭、甚至心脏停搏。,（四）出血,1.香豆素类口服抗凝药可与不少药物如消胆胺、氨基糖苷类抗生素、阿司匹林、西米替丁等药产生相互作用，从而增强药效，引起出血。2.肝素与阿司匹林、双密达莫（潘生丁）合用，应十分谨慎，后两者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增强，有出血的危险。与利尿酸合用更易引起胃肠道出血。,（五）呼吸麻痹,1.氨基糖苷类抗生素不宜与全身麻醉药（乙醚、硫喷妥钠等）、普鲁卡因、琥珀胆碱