Aad激动拮抗药

南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十章 肾上腺素受体激动药,定义：能与肾上腺素受体结合并产生激动作用，又称拟肾上腺素药,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第一节 构效关系及分类,一.构效关系基本结构 苯环 碳链 氨基,南京医科大学药理教研室 汪红仪,1.苯环:(1)若3，4上都有羟基，则是儿茶酚胺，如NA、AD、DA、ISP，它们外周作用强，中枢作用弱，作用时间短； (2)苯环4位碳上无羟基，则外周作用 ，作用时间 ，如间羟胺、苯肾上腺素； (3)苯环无羟基，外周作用 ，中枢作用 。2.碳链：C上的H被甲基取代，可阻碍MAO氧化，作用时间 ，并可促进递质释放，如间羟胺、麻黄碱；,南京医科大学药理教研室 汪红仪,3.氨基上H被取代，则药物对 受体的选择性发生改变，取代基从甲基到叔丁基，对受体作用逐渐 ，对受体作用逐渐 。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,二.分类,（1）激动药（2）激动药 （3）激动药,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二节 受体激动药,去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）,南京医科大学药理教研室 汪红仪,体内过程,1.吸收：口服易被破坏。NA皮下或肌注产生剧烈血收缩，应静滴2.分布：静滴3H-NA后很快消失，分布去甲肾上腺素神经支配的器官，本类药物不易通过BBB3.摄取：可被摄取1和摄取2所摄取4.代谢：灭活酶COMT、MAO5.排泄：代谢物经肾排泄。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,药理作用:（+）1,1.血管:（+）1-R，使几乎全身A、V收缩，皮肤、粘膜血管最明显，肾血管其次，仅冠状血管舒张。 （+）2-R（突触前膜） 负反馈，以调节过剧的血管收缩。2.心脏（+）1-R，Hr 传导 收缩 整体情况下，BP 交感张力 Hr,南京医科大学药理教研室 汪红仪,3.血压：小量时收缩压升高 舒张压不变 大量时血管强烈收缩 DP 脉压4.其他 对机体代谢影响较弱，大量时血糖,南京医科大学药理教研室 汪红仪,南京医科大学药理教研室 汪红仪,（二）临床应用,1.休克(早期）2.药物中毒低血压 氯丙嗪3.上消化道出血 口服（三）不良反应1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭 用药期间尿量25ml/h,南京医科大学药理教研室 汪红仪,间羟胺(metaraminol,aramine),与NA比较，特点：1.收缩血管较NA弱而持久 机制：直接作用 间接 促进神经末梢释放NA2.对肾血管收缩较弱3.可作为NA的代用品,南京医科大学药理教研室 汪红仪,去氧肾上腺素和氧甲明,特点： 1.（+）1-R 收缩全身血管作用较NA弱，但收缩肾血管较NA强。 2. （+）瞳孔扩大肌1-R 瞳孔扩大，且对眼压影响不大。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第三节 受体激动药,一.肾上腺素(adrenaline)体内过程:口服吸收少肌注吸收快静注即生效,南京医科大学药理教研室 汪红仪,药理作用 :（+）1212,1.心脏（+）1-R Hr 传导 收缩 有利： 每搏、分心输出量 不利： 心肌耗氧量 ,易致心律失常 2.血管（+）1-R 皮肤、粘膜血管收缩 （+）2-R 冠脉、骨骼肌血管舒张,南京医科大学药理教研室 汪红仪,3.血压： 1- R SP 治疗量 1作用与2作用抵消 DP变化不大 大剂量 血管以收缩为主 SP、DP均 肾素分泌 （+）肾脏1-R RAAS 肾血流量 单次注射血压呈双相反应,南京医科大学药理教研室 汪红仪,4.平滑肌：（+）支气管2-R 支气管扩张 支气管 （+）肥大细胞2-R 组胺释放 （+）粘膜下血管1-R 水肿5.代谢：机体代谢增加 耗氧量增加2030% 血糖 （肝糖原分解，抑制胰岛素释放） 游离脂肪酸 （激活甘油三酯酶）,南京医科大学药理教研室 汪红仪,（二）临床应用,1.心脏骤停2.过敏性休克 首选 稳定肥大细胞 （+）1-R Hr 心缩力 BP （+）1-R 外周阻力. 粘膜血管收缩 解除呼吸困难 （+）2-R 支气管扩张,南京医科大学药理教研室 汪红仪,3.支气管哮喘 仅用于急性发作4.与局麻药配伍和局部止血 比例1:250000（三）不良反应心律失常，血压增高等禁忌症；高血压、器质性心脏病、糖尿病、甲亢,南京医科大学药理教研室 汪红仪,二.多巴胺（dopamine）,（一）药理作用 11 D1受体1.心脏 （+）1-R 心缩力 心输出量 治疗量 Hr 变化不大； 大量Hr 2.对血管和血压 （+）1-R 血管收缩 外周阻力不变 （+） D1-R 肾、肠系膜血管舒张 血压 （+）1-R SP 外周阻力不变 DP不变或略,南京医科大学药理教研室 汪红仪,3.肾脏改善肾功能 扩张肾血管 排钠利尿（二）临床应用1.抗休克 对伴心缩力减弱及尿量减少者疗效较好2.急性肾功能不全 常与利尿药合用（三）不良反应 较少剂量过大可出现心律失常等，甚至肾功能下降。,南京医科大学药理教研室 汪红仪,三.麻黄碱（ephedrine）,与AD相似（+）1212与AD相比的特点：1.性质稳定，可口服2.作用弱而持久，作用机制 直接 (+) 受体 间接 促进释放NA3.可通过BBB，中枢作用 失眠4.反复使用可产生快速耐受性,南京医科大学药理教研室 汪红仪,5.临床应用（1）支气管哮喘（2）鼻塞（3）防治某些低血压状态（4）缓解荨麻疹和血管神经性水肿,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第四节 受体激动药,一.12受体激动药异丙肾上腺素 （isoprenaline）（一）药理作用（+）12 1.心脏： （+）1 Hr 收缩力 心律失常 传导2.血管和血压： （+）1 SP （+）2 冠状血管舒张 DP 骨骼肌血管舒张,南京医科大学药理教研室 汪红仪,3.支气管：（+）2 支气管扩张 无（+）1 无消除粘膜水肿4.其他：组织耗氧 血糖 FFA（二）临床应用1.支气管哮喘2.房室传导阻滞 、3.心脏骤停,南京医科大学药理教研室 汪红仪,（三）不良反应和注意事项 心悸、头晕（缺氧）注意：剂量不宜过大； 禁用于冠心病、心肌炎、甲亢,南京医科大学药理教研室 汪红仪,二.选择性受体激动药,1激动药多巴酚丁胺（dobutamine）（+）1 （+）2 与ISP比较:心缩力 Hr 外周阻力变化不大临床应用：心衰（低排量）2激动药沙丁胺醇 （+）2 1 舒张支气管临床应用：平喘,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第十一章肾上腺素受体阻断药 （adrenoceptor blocking drugs）,能阻断肾上腺素受体而拮抗NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的交感张力 受体阻断药：酚妥拉明 受体阻断药：拉贝洛尔 受体阻断药：普萘洛尔,分类：,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第一节 受体阻断药,能选择性地与受体结合，其本身不激动或少激动肾上腺素受体，却能妨碍NA能神经递质及肾上腺素受体激动药与受体结合，从而产生抗肾上腺素作用,“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）： 本类药物能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用,南京医科大学药理教研室 汪红仪,南京医科大学药理教研室 汪红仪,（1）先用-R （-），再用AD，则收缩血管作用被取消，仅表现-R舒张血管作用，出现BP不升反下降。（肾上腺素作用翻转）（2）先用-R （-），再用NA，它们只取消或减弱升压效应而无“翻转作用”。（3）先用-R （-），再用ISP，无影响,南京医科大学药理教研室 汪红仪,12受体阻断药：酚妥拉明 1受体阻断药：哌唑嗪 2受体阻断药：育亨宾 短效：酚妥拉明、妥拉唑林 长效：酚苄明,受体阻断药,1、2受体阻断药,南京医科大学药理教研室 汪红仪,酚妥拉明(phentolamine,regitine)和妥拉唑林(tolazoline),药理作用：竞争性地阻断1、2受体1.血管（-）1血管舒张 BP 肺A舒张 肺A2.心脏 兴奋 Hr 心缩力 原因：1）BP 交感张力 2）（-）突触前膜2 取消负反馈，NA 释放3.其他 拟胆碱作用 胃肠平滑肌 溃疡 组胺释放 胃酸分泌,南京医科大学药理教研室 汪红仪,临床应用,1.外周血管痉挛性疾病 如雷氏征、冻伤后遗症2.NA外漏时浸润注射（局部坏死）3.嗜铬细胞瘤所致血压过高、突然停用可乐定等引起血压过高4休克 与NA 合用，防止肺水肿5CHF 减轻肺水肿其他 肺动脉高压等,南京医科大学药理教研室 汪红仪,不良反应,低血压诱发心率加快、心绞痛、心律失常注意：心率过快，冠心病、心肌缺氧者慎用溃疡患者慎用,南京医科大学药理教研室 汪红仪,长效类酚苄明（phenoxybenzamine）,与受体形成牢固的共价键，不易解离，在离体实验中，加入高浓度的NA，也难与之竞争，可降低受体对NA的反应性，为非竞争性拮抗,南京医科大学药理教研室 汪红仪,与酚妥拉明比较的特点,作用相似，但起效缓慢且作用强大而持久。因其进入体内后其分子中的氯乙胺必须变成乙撑亚胺，才能与受体结合。临床应用（1）血管痉挛性疾病； （2）休克；（3）嗜铬细胞瘤。不良反应及注意事项与酚妥拉明相似,南京医科大学药理教研室 汪红仪,1受体阻断药,哌唑嗪激动12受体降低BP增加心率作用较弱，因阻断2受体作用很弱，没有取消负反馈机制,南京医科大学药理教研室 汪红仪,第二节 受体阻断药,定义:与NA能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体，从而拮抗型拟肾上腺素作用非选择性受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛 尔、噻吗洛尔选择性受体阻断药：美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛尔 有内在活性受体阻断药：吲哚洛尔、醋丁洛尔无内在活性受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、美托洛尔,南京医科大学药理教研室 汪红仪,体内过程,生物利用度差异较大。普萘洛尔、美托洛尔口服易吸收但生物利用度低。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢；脂溶性低的药物主要以原形从肾脏排泄。应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始，直至最适当的剂量,南京医科大学药理教研室 汪红仪,药理作用,一、-R阻断作用（1）心 抑制心脏1 -R 负性肌力作用 负性频率作用 心肌耗氧量减少（2）血管 抑制血管2 -R 血管收缩 外周阻力 肝、骨骼肌、肾血管收缩 血流