热性惊厥预后与防治研究进展

热性惊厥预后与防治研究进展,杭州市儿童医院李光乾,概 述,热性惊厥（febrile seizure，FS）是儿科最常见的惊厥。美国儿科学会将FS定义为与发热性疾病相关的惊厥，且无颅内感染和代谢紊乱证据及无热惊厥病史者虽然绝大多数FS都呈良性病程，但FS的反复发作会造成患儿家长的忧虑和恐惧，并且一部分FS确实会导致成年期的癫癎发作和认知障碍近年来，对FS的研究有许多进展；今就FS的预后与防治作简单叙述,有关FS复发,有关FS复发,既往认为，影响FS复发的危险因素主要有：首次发作年龄 15个月或18个月一级亲属中有癫癎病史一级亲属有FS病史首次发作呈复杂型首次发作时体温40,有关FS复发,近年来的研究再次确认了危险因素、及：其，首发年龄12个月者，以后至少有50%出现1次复发；首发年龄12个月，复发率为30%其，有FS家族史，尤其是母系亲属有FS病史的患儿复发率高其，首次发作时的相对低体温也是已被认可的FS复发因素。发生FS时体温越高，复发率越低。体温38.3、39.4和40.5时发生FS 的患儿，1年内复发率分别为42%、29%和12% 1,1 Offringa M，et al.Sao Paulo Med J，2013，131（4）：285.,有关FS复发,目前认可的FS复发的危险因素还有FS发作前较短的热程。越来越多研究认为，惊厥前发热时间越短，惊厥复发率越高，具体时间在不同研究中略有差异 1,2。发热1 h内、124 h和24 h以后发生FS 者，其FS 复发率分别为44%、23%和13% 3既往认为，癫癎家族史是FS复发危险因素，但近年研究发现，癫癎家族史对FS复发影响甚微1,2,1 Tosun A，et al.Pediatr. Neurol，2010，43（3）：177-182.2 Pavlidou E，et. Brain Dev，2008，30（1）：7-13.3 Offringa M，et al.Sao Paulo Med J，2013，131（4）：285.,有关FS复发,在Pavlidou等 1研究中，有癫癎家族史者FS复发率为41% ，而无癫癎家族史者FS复发率为40% ，两者差异无统计学意义另外，Pavlidou等发现，围生期异常与FS复发有直接关系：Apgar评分低或有NICU住院病史者，日后FS复发率达65%，而围生期正常者为39%，提示新生儿期脑损伤或神经系统发育异常可能引起FS反复发作近年多数研究表明，复杂型不是FS复发的高危因素 1-3。但是，首次FS发作持续时间较长者，倘若再次发作可能会持续较长时间,1 Pavlidou E，et. Brain Dev，2008，30（1）：7-13.2 Tosun A，et al.Pediatr. Neurol，2010，43（3）：177-182.3 Graves RC，et al.Am Fam Physician，2012，85（2）：149-153.,FS与癫癎的相关性,FS继发癫癎的危险性,FS后，出现至少1次无热惊厥的发生率为0.25%33.0%，与随访时间长短有关 1。整合各研究结果，FS 后转变为癫癎的危险因素包括：首次FS 发作年龄3 岁；有癫癎家族史；复杂型FS；惊厥前热程1 h；有神经系统发育异常（脑瘫、脑积水）。,1 Chungath M，et al. Nat Clin Pract Neurol，2008，4（11）：610-621.,FS继发癫癎的危险性,危险因素越多，转变成癫癎的风险越大Neligan 等 1 对220 例FS 患者进行了平均24 年的长期随访，癫癎发生率为6.7%，其中FS后最初3个月内癫癎的发生率增加了26倍，而8岁后癫癎的发生率仅增加3 倍，且到1519 岁后基本无新发癫癎。提示FS后癫癎发生率随年龄增长而减低,1 Neligan A，et al.Neurology，2012，78（15）：1166-1170.,与FS相关的癫癎综合征,新近临床研究和分子遗传学研究发现，某些癫癎综合征早期可呈现FS表现，随病程发展，逐渐显现特殊的临床与脑电图表现目前认为早期与FS相关的癫癎综合征包括以下几种类型,与FS相关的癫癎综合征,Dravet综合征（Dravet syndrome，DS） 近来在DS 患儿中发现了与FS 相关的SCN1A 和GABRG2 基因突变，且有约80%的DS 患儿具有SCN1A 基因突变。目前认为DS 与FS 有密切关系DS通常最初表现为由发热诱发的长时间的全身或一侧惊厥发作，以阵挛发作为主，脑电图（EEG）正常。以后逐渐出现无热惊厥，以全身性或（和）散发性肌阵挛为主，常发生癫癎持续状态发病后有进行性精神运动发育倒退和锥体束征等异常神经体征，特别是语言发育迟缓,与FS相关的癫癎综合征,Dravet综合征（Dravet syndrome，DS） EEG表现为广泛性棘-慢波和多棘-慢波有研究对出生后1 年内出现FS的96例患儿（DS组46 例，非DS组50 例）进行回顾性分析，探讨DS危险因素发现，FS首发年龄7个月、1岁之内惊厥次数5次、惊厥持续10 min，与DS明显相关，其他危险因素还包括：偏侧惊厥、部分性发作、肌阵挛发作及热水诱发的发作 1,1 Hattori J，et al.Epilepsia，2008，49（4）：626-633.,与FS相关的癫癎综合征,全面性癫癎伴FS附加症（GEFS+）3岁后FS发作明显减少，5岁后基本不再发作。但部分患儿6岁后仍继续发作，或出现无热强直阵挛发作，即FS附加症（FS+）GEFS+属于一种遗传性家族性癫癎综合征，有血缘关系的家族成员中有2 人以上发病，GEFS+表型包括典型FS、FS+、FS/FS+伴失神发作、FS/FS+伴肌阵挛、FS/FS+伴失张力发作等，也可表现为Doose综合征或Dravet综合征已证明有5 个基因位点与GEFS+有关，包括SCN1A、SCN2A、SCN1B、GABRG2及GABRD基因,与FS相关的癫癎综合征,肌阵挛-失张力癫癎（MAE） 又称Doose综合征多于24岁起病，男性多见，病初惊厥发作多伴发热，以FS 起病，以后逐渐出现肌阵挛、肌阵挛-失张力发作、不典型失神、失张力发作，发病后常有发育落后EEG通常为不规则的弥漫性快棘慢复合波或多棘波，肌阵挛-失张力发作时，可有全导24 Hz棘-慢复合波多为散发病例，少数为GEFS+家系中的表型之一,与FS相关的癫癎综合征,肌阵挛-失张力癫癎（MAE） Dimova等 1报道了1个有SCN1A 基因点突变的GEFS+家系，先证者为MAE，其父为FS+，其兄为DS然而，对散发MAE 患者进行基因突变筛查，并未发现SCN1A、SCN1B 或GABRG2基因突变 2因此，目前MAE患儿致病基因尚不明确，可能为复杂多基因遗传方式，并受环境等多种因素影响,1 Dimova PS，et al.Pediatr Neurol，2010，42（2）：137-140.2 Nabbout R，et. Epilepsy Res，2003，56（2/3）：127-133.,与FS相关的癫癎综合征,颞叶癫癎长时程FS（PFS）与颞叶内侧硬化（MTS）或颞叶癫癎（TLE）之间的关系仍处于争论中。既往有回顾性分析发现，30%50%TLE 患者在儿童期有PFS 病史大量动物实验也表明，正常新生鼠FS发生后可出现海马损伤及继发TLE,与FS相关的癫癎综合征,颞叶癫癎Scott等 1 报道，PFC后48 h内可见海马体积增大、T2弛豫时间延长，提示急性期海马水肿；之后海马体积减少、T2弛豫时间缩短，提示海马损伤神经元丢失芬兰研究者随访了64例FS患儿，其中24例PFS，随访时间平均数为12.3年，有PFS病史者其海马与杏仁核体积较对照组确有减小，但并不影响良好预后，所有病例均无MTS证据 2,1 Scott RC，et al.Brain，2003，126（Pt 11）：2551-2557.2 Tarkka R，et al.Neurology，2003，60（2）：215-218.,与FS相关的癫癎综合征,颞叶癫癎近期有研究者动态观察59例PFC患儿头颅MRI检查发现，仅1例患儿FS发生72 h后，T2和FLAIR相有左侧海马高信号，随后MRI检查示海马体积逐渐缩小，随访至6岁该患儿并无癫癎发作 1诸多类似神经影像学研究提示，PFS可能导致海马损伤，但不能达到MTS标准，且该损伤是否导致TLE尚不能确定,1 Tanabe T，et al. Epilepsia，2011，52（4）：837-840.,防治与预后,防治与预后,惊厥发作现场急救多数FS持续时间不超过5 min，可自行停止。如果惊厥发作持续超过5 min，没有适当的止惊治疗其很难自行缓解国外推荐劳拉西泮0.1 mg/kg作为止惊首选药物。虽然其起效（2 min）比地西泮（30 s）慢，但持续时间（12 h）显著长于地西泮（20 min），副反应更小，耐受性更好，需补用其他止惊药物更少1,1 Brophy GM，et al.Neurocrit Care，2012，17（1）：3-23.,防治与预后,惊厥发作现场急救地西泮直肠制剂及咪达唑仑/劳拉西泮滴鼻剂或咪达唑仑颊黏膜制剂都是院前急救较好的选择。但目前国内尚无此类剂型在建立静脉通道前，10%水合氯醛灌肠仍是目前国内一种较实用的初始止惊方法,防治与预后,预防用药既往认为FS发作次数与预后相关。因此主张预防用药减少惊厥复发或防止转变成癫癎。根据复发与转变为癫癎的危险因素可给予短程用药或长程用药到目前为止，大量长时间随访研究表明，FS患儿智力、心理、行为、学习能力与正常对照儿童相比并无明显差异,防治与预后,预防用药有研究者对FS预防用药作了一个系统评述，纳入26项临床研究、2640例病例，涉及的预防用药包括抗癫癎药如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、地西泮和氯巴占结果显示，间断地西泮口服或灌肠和长期口服苯巴比妥确可减少惊厥再发，但长期应用苯巴比妥类药物时，其不良反应发生率为30% 1,1 Offringa M，et al.Sao Paulo Med J，2013，131（4）：285.,防治与预后,预防用药对于无神经系统异常的患儿，PFS甚至是惊厥持续状态后转变为癫癎的发生率，与单纯型FS比较差异无统计学意义 1因此，鉴于FS预后良好、用药的副反应及缺乏预防用药减少远期癫癎发生率的证据，目前欧美国家关于FS的指南并不推荐预防使用长程用药或短程用药,1 Raspall-Chaure M，et.Lancet Neurol，2006，5（9）：769-779.,防治与预后,预防用药另外，多项随机对照试验表明，退热剂的使用对于预防惊厥发作及复发没有作用 1。因此，应告知患儿家长不必过分积极地使用退热药物，对于没有神经系统发育问题患儿并无持久神经系统损伤，此举可减少家长过度焦虑同时也应告知，FS易复发，尤其是有危险因素的患儿。对于家长焦虑程度较重，有较多复发危险因素的患儿，可建议口服地西泮短程预防,1 Strengell T，et al.Arch Pediatr Adolesc Med，2009，163（9）：799-804.,防治与预后,其他与FS防治有关的因素既往报道接种白百破疫苗、麻疹-风疹-腮腺炎疫苗后，FS发生风险增加最近一项循证医学研究中，530000例接受麻疹-风疹-腮腺炎疫苗的儿童纳入统计，仅在接种疫苗后2周FS发生风险增加（RR 1.10，95%CI 1.051.15），且与注射疫苗后发热相关,防治与预后,其他与FS防治有关的因素目前认为FS、癫癎（明确非DS）、脑瘫、脑外伤不是疫苗接种禁忌证但由于预防接种引起发热的比例约为10%，故对有FS病史的患儿是否进行疫苗接种尚无明确规定。建议权衡接种疫苗的必要性与得失后决定,防治与预后,其他与FS防治有关的因素近来还有一些研究认为，微量营养素缺乏可能与FS发生有关Daoud等 1回顾性临床资料报道，FS 患儿缺铁性贫血发生率高于非FS患儿。研究者认为，铁缺乏可影响神经发育和髓鞘形成，使神经兴奋性易泛化，导致惊厥发生。但近期一项类似临床报道否定了缺铁性贫血与FS的关系 2,1 Daoud AS，et al.E