缬沙坦减少新发房颤

房颤防治：与其磨刀霍霍，不如防微杜渐,缬沙坦减少新发房颤,我国房颤的流行病学,对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤患病率为0.77%，根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%，约800万人；男性房颤总患病率高于女性(p=0.013)；房颤的发病率随年龄的增加而升高，未来房颤的患病率还将持续增长。,周自强等，中华内科杂志2004, 43(7): 491-494,年龄分组(岁),房颤患病率,心房颤动的流行病学,老年为58 高血压病40.3 冠心病34.8 心衰33.1 风湿性瓣膜病23.9,中华医学会心血管分会组织实施的中国部分地区房颤住院病例调查,房颤的治疗策略,转复及维持窦性心律（节律控制）药物电复律起搏植入型心房除颤器外科导管消融控制房颤时的心室反应频率（室率控制）抗凝治疗针对房颤基质的药物治疗：ACEI/ARB；他汀类,房颤的治疗策略,当前心律失常治疗中最薄弱的环节。三个主要策略： 恢复并维持窦性心律 控制房颤的心室率 预防血栓栓塞,对房颤药物治疗的思考,传统治疗在基础疾病如高血压/心衰/冠心病引起房颤时才开始治疗，房颤一旦发生就会形成恶性循环，导致更严重的临床后果基础疾病发生之前的炎症和纤维化使心房结构发生改变,可能是作用于离子通道的抗心律失常药物治疗难以维持窦性节律的原因,房颤治疗的新观点：上游治疗一级预防减少新发房颤二级预防减少房颤复发,Marcelle D Smit,et al.Expert Rev.Cardiovasc.Ther.2009;7(7):763-778,上医医未病之病：上游治疗（预防房颤发生）,房颤的上游治疗是近年来提出的非抗心律失常药物预防和治疗房颤的新方法；ESC2010指南将上游治疗正式肯定为房颤治疗的新策略、新方法；上游治疗属于房颤的预防性治疗：发生房颤的高危者（各种器质性心脏病患者）长期服用相关药物（ACEI、ARB药物等），凭借这些药物对心肌重构的良性作用，延缓患者心脏的形态学和功能重构，进而延缓和减少房颤的初发和复发,启示：,千金要方论诊候古人善为医者上医医未病之病中医医欲病之病下医医已病之病,对于房颤的防治，采用上游治疗。,孙思邈（581-682）是中国古代最伟大的医学家之一，被后世尊奉为“药王”。第一个提出“防重于治”的医疗思想。,2010，JACC,荟萃分析: ARB/ACEI可有效预防AF,Healey JS et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:1832-1839.,对23项随机对照试验中的87048例患者进行荟萃分析,Schneider MP, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(21):2299-307.,2010年JACC荟萃分析：ARB/ACEI显著降低房颤总发生风险33%,RAAS阻滞剂与非瓣膜房颤的一级预防系统综述与荟萃分析,RAAS在房颤发展过程中通过结构和电重构起到关键作用。本研究目的为评价RAAS系统阻滞剂在新发房颤预 防中有效性搜索1984年至今电子数据库，选择随机对照研究报告新发房颤比较ACEI/ARB/醛固酮拮抗剂与传统治疗或安慰剂者。 14项研究共92,817例患者符合入选标准,Blockade of the rennin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) for primary prevention of non-valvular atrial fibrillation: A systematic review and meta analysis of randomized controlled trials，Int J Cardiol，2012,不同类型RAAS预防新发房颤的效果,与传统治疗或安慰剂比较，RAAS阻滞剂降低新发房颤发生 率21%（RR 0.79，95% CI 0.69-0.90，p0.001）ARB效果最明显（RR 0.78，95% CI 0.66-0.92，p=0.009）ACEI效果没有那么明显，很可能没有效果（RR 0.79， 95% CI 0.62-1.0，p=0.05）醛固酮拮抗剂无效（RR 0.77,95% CI 0.55-1.08，p=0.21）心衰患者中，危险性降低最明显,结 论,2007 ESH/ESC 高血压指南：高血压伴房颤是ARB的强适应证之一,ARB适用范围共8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽,从2005年到2010年， 中国高血压指南，ARB的适用人群扩展至8个,5010心衰患者（EF40%）,房颤发生几率,随机分组后时间（月）,0.150.100.050.00,0369121518212427,HR: 0.63 (0.50 -0.80) P=0.0001,缬沙坦减少心衰患者新发房颤37,Maggioni A. et al. Am Heart J 2005;149:548-57,缬沙坦治疗心力衰竭试验,缬沙坦组 n=2205； 安慰剂组 n=2190,缬沙坦减少新发房颤,15245例高危高血压患者，平均随访4.2年,目前认为，ARB降低房颤发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌AERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而避免了心房电重构的发生，而后者是房颤得以发生及持续的必要条件。,ARB预防房颤的作用机理（一）,心房心动过速,自律系统的影响,氧化应激,高血压老年心衰冠心病炎症瓣膜疾病,心房电生理重构,遗传因素,肾素-血管紧张素系统 其它,心房结构重构,房颤异位兴奋点单一折返环路多丛折返环路,触发因素心房牵张收缩自律系统其它,心房重构是房颤发病的重要环节,1.Savelieva I & Camm AJ. J Intern Med .2001;250:369-3722.Julia Koebe,et al.Europace (2008) 10, 433437,3.S.-I. Yamagishi,et al.Horm Metab Res. 2008 ; 40: 640 6444.Mads D.M. Engelmann,et al.Eur Heart J .2005;26:2083-2092,ARB与心房颤动,Kumagai K 等 JACC.2003;18:2197,狗(20),400次/分 右房刺激5周, 诱发AF。Candesartan (10mg/kg1d) VS placebo 电刺激前1周开始，连续共6周,结果：ARB组比安慰剂组平均AF持续时间显著缩短(411 301 VS 1333 725 秒，p0.01)ARB组心肌间质纤维化积分显著较安慰剂组低(7 2% VS 16 1%，p0.001),RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,心房电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1，受体mRNA上调，大大增强了血管紧张素II在局部的作用，而且血管紧张素II可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑制可能与预防钙超负荷作用有关。,ARB预防房颤的作用机理（二）,减少了心肌细胞钙超负荷,AngII 抑制钙泵活动，促进心肌细胞内钙超负荷。对心房肌作用较心室肌更显著，ARB阻断了AngII的抑制作用. Hypertension 1996, 27:1090 ARB对心房电重构的作用可能与预防心肌钙超负荷机制有关. Circulation 2000, 101:2612ACEI ?,RAS抑制剂预防房颤的作用实验研究证据,ARB的下列作用也对减少房颤发生及复发有主要意义：1、系统血压的降低；2、心室肥厚的消退（舒张功能改善、心房内压力降 低）；3、交感能作用的抑制；4、心肌纤维化的减退；5、心肌传导性的改变。,ARB预防房颤的作用机理（三）,房颤的上游治疗是指应用ACEI、ARB、醛固酮抑制剂、他汀、多不饱和脂肪酸治疗，预防或延迟与高血压、心衰或炎症（心脏外科术后）相关的心肌重构，以减少新发房颤（一级预防）。对已发生房颤的患者，减少复发率和永久性房颤的发生率（二级预防）,2010年欧洲心房颤动治疗指南,ACEI、ARB在房颤上游治疗中的地位,ACEI/ARB应该考虑用于预防伴有心衰和左室射血分数减低患者新发房颤ACEI/ARB应该考虑用于预防高血压特别是伴有左室肥厚患者新发房颤,AHA/ACC/HRS/STS联合发布2014年心房颤动患者管理指南,指南对上游治疗的推荐,1,2,3,ACE抑制剂或ARB推荐用于LVEF减少的HF患者新发房颤的一级预防(IIa,B),非心血管疾病患者不推荐使用ACE抑制剂、ARB或他汀类用于房颤的一级预防(III,B),ACE抑制剂或ARB可考虑用于高血压患者新发房颤的一级预防(IIb,B)他汀类治疗推荐用于冠状动脉手术后新发房颤的一级预防(IIb,A),ACE:血管紧张素转换酶 ARB:血管紧张素受体拮抗剂,January CT，et al.J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 26. pii: S0735-1097(14)01739-2.,小 结,高血压、心力衰竭、冠心病是房颤的常见原因RASS抑制剂可有效治疗高血压、心力衰竭、冠心病，起到这些病人的良性心脏重构作用，从而减少新发房颤的发生。指南明确推荐RASS抑制剂可用于房颤病人的上游治疗。,房颤发病机制研究,对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识:心房结构重构:指心房组织结构的病理改变.包括心肌细胞的变化和心肌间质的变化.心房电重构:表现为心房肌ERP缩短、 ERP不均一性、 ERP频率适应不良.心房离子通道重构及其分子机制:包括各种离子通道电流密度的变化及通道动力学变化.（相应通道的mRNA及蛋白质的表达下调或增强）,结构重构,心房扩大心肌间质纤维组织增生肌纤维溶解,在溶解区有排列不