药理学之41章 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）,Selman A. Waksman,发展史,1943年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等比较早的氨基糖苷类药物更加安全。,讲 授 内 容,一、氨基糖苷类抗生素的共性 二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【基本结构】氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。 氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌机理】抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止) 静止期杀菌药 1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成 2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位； 3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。阻碍多核糖体解聚和组装,核糖体耗竭,氨基糖苷类抗菌机理示意图,aminoglycosides,Target :核糖体30亚基,细菌蛋白质合成,rRNA,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,转肽酶移位酶,肽链延伸阶段,起始阶段,终止阶段,R,aminoglycosides,细菌核糖体,真核细胞核糖体,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷类抗菌机制,干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用,G- cellenvelope,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【耐药性】1.产生钝化酶 磷酸转移酶,核苷转移酶,乙酰转移酶；2.细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药；3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素耐药； 4.缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制：钝化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙酰化酶Adenylase,AD 腺苷化酶Phosphorylase, P 磷酸化酶,aminoglycosidesresistance氨基糖苷类耐药性,耐药机制：钝化酶 不同钝化酶灭活不同的药物不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物完全交叉耐药膜对药物通透性降低,G- cellenvelope,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【体内过程】 1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒； 2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液; 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄 原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及时间,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌谱】G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用； 对 G-球菌效差 耐药金葡菌：有效2. G+菌 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效,抗菌特点,属静止期杀菌药对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）有浓度依赖性（峰浓度）：给药后3090min达峰浓度。在碱性环境中抗菌作用增强,抗菌特点,抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验结果，一般是13h，体内PAE试验更长。首次接触效应（First expose effect, FEE）：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的FEE。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【临床应用】敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染 严重时与其他药合用2. 联合用药治疗革兰氏阳性菌感染 常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用 3、结核杆菌和非典型分支杆菌感染 链霉素 阿米卡星,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】耳毒性：损害第8对脑神经，包括： 前庭神经损害：眩晕、 头昏、恶心、呕吐； 耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细 胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力；避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用； H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,聋哑人为何逐年增多？,报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？ 先天性 92例 21.30%432例 后天性 322例 74.50% 疾病致聋 34例 10.56% 322例 药物致聋 288例 89.44%,链霉素 202 例 70.14%联合用药51例17.7%三岁以前致聋 95.84%,不合理用药67.33%,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞预防：避免与肾毒性的药物合用， 如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；,【不良反应】3. 神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：葡萄糖酸钙、新斯的明 不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低， 重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生,一、氨基糖苷类抗生素的共性,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】 4、过敏反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞 、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,二、主要氨基糖苷类抗生素,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 【抗菌谱】对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 【耐药性】细菌对链霉素易产生耐药性 【临床应用】（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病 (合用多西环素) 【不良反应】耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用,链霉素（Streptomycin）,1、患者，男，40岁，牧民，近二个月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有35天的间歇，之后仍发生如前，用PG治疗三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，该病人宜选用：A PG+红霉素 B 多西环素+链霉素 C 氯霉素+PG D 庆大霉素+羧苄西林 E 阿米卡星+红霉素,二、主要氨基糖苷类抗生素,临床最常用的氨基糖苷类抗生素 对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效； 2. 耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,庆大霉素（Gentamycin）,临床应用合用-内酰胺类严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染，肠球菌、G-杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎合用羧苄西林铜绿假单胞菌感染合用甲硝唑或氯霉素盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染,二、主要氨基糖苷类抗生素,1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效， 对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌 易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药。,卡那霉素（Kanamycin）,二、主要氨基糖苷类抗生素,抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；对钝化酶稳定，不易产生耐药性 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染首选,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,二、主要氨基糖苷类抗生素,妥布霉素：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星：对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类，不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药。耳毒性、肾毒性最小。 新 霉 素：耳毒性、肾毒性最大 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者。 大观霉素：对淋球菌高敏 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者（淋必治） 。,第二节 多粘菌素类,多粘菌素B与粘菌素（多粘菌素E） 为多粘杆菌和粘杆菌培养液中提取的多肽类抗生素，为阳离子型表面活性剂。,多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E）,1. 仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2. 抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3. 少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4. 毒性大： 肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其他： 如肝毒性,药理作用及机制,窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。只对一些G-有效（繁殖期，静止期）,机制： 其所含的亲水基团和亲脂基团与细胞膜作用，破坏细菌的细胞外膜的脂质双层结构，使通透性增加，菌体重要成分漏出而使细菌死亡。,体内过程,口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。,临床应用,铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。,不良反应,1.肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮急性肾小管坏死、肾衰。2. 神经毒性有轻、重表现。3. 过敏反应4. 肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱发粒细胞减少和肝毒性。,小结（一）,1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱 3、氨