结肠癌内科治疗基本策略潘宏铭

结肠癌内科治疗基本策略,潘宏铭浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,一、结肠癌辅助治疗基本策略,辅助化疗的研究推动结肠癌治疗的进步,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.J Clin Oncol.1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,Risk Assessment,Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting,Interpretation of Literature: Chemotherapy in Stage II Colon Cancer,Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting,ASCO RecommendationsBenson et al: ASCO Consensus Statement JCO 2004,Presented By Zsofia Stadler at 2015 ASCO Annual Meeting,7,ESMO指南推荐与NCCN不尽相同,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）,*复发的高危因素包括： ，送检淋巴结3最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间200ng/ml,有以上一项者建议先术前化疗,2、Multi-agents exposure /multi-lines“暴露于所有三药” （11项III期研究，5768例患者）,Grothey & Sargent, JCO 2005,最佳的联合治疗方案,联合 = 最佳FOLFOX，XELOX与FOLFIRI都可选用IFL，XELIRI和IROX 不是最好的联合治疗方案考虑提高二次手术切除率需考虑化疗方案的毒性，患者耐受性等,ESMO指南推荐：潜在心脏病风险患者的一线首选方案-雷替曲塞,心脏病史（Cardiac History)心绞痛既往心肌梗死既往血运重建或者冠状动脉手术（经皮冠状动脉介入/冠状动脉搭桥）心律失常心衰症状性高血压或既往使用过5FU/卡培他滨经历过胸痛等症状患者,3.Monoantibody：VEGF/EGFR抑制剂,在化疗的基础上联合靶向药物大大改善了不可切除mCRC患者的总生存期,1. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000; 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-1047. 3. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2004; 22:23-30. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676.6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019.7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546.8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2011-2019. 9. Douillard JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.12. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.13. Aprile G, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8474-8488.*KRAS野生型肿瘤；注：此图中的数据比较并非来自头对头的临床研究.,过去20年间，随着新药问世以及治疗策略的多样化，晚期不可切除晚期结直肠癌的中位生存期为约30个月13,Beyond KRAS (exon 2): Additional RAS mutations in mCRC,*Wt at KRAS exons 2, 3, 4 and NRAS exons 2, 3, 4,New RAS mutations within the KRAS (exon 2) wt population,New RAS mt10%,KRAS (exon 2) mt40%,RAS wt*50%,59 61,117 146,Anti-PD1 (Pembrolizumab),Objective Response Rate62% MMR-deficient CRC0% MMR-proficient CRC,Le et al, NEJM 372;26, 2015,4. Management Toxicities,器官功能,肝功能在转移性大肠癌患者中，肝功能不全与多发转移有关基础肝脏疾病(如病毒性或药物性)肝转移性肿瘤会显著影响经肝代谢药物的浓度伊立替康不能用于胆红素 2 mg/dL的患者,器官功能,肾功能肾负责代谢大部分抗肿瘤药物奥沙利铂不用于肌酐清除率 20 mL/min的患者肌酐清除率下降的患者服用卡培他滨后毒性增加肌酐清除率在30-50 mL/min的患者，按25%量给药肌酐清除率30 mL/min的患者禁忌给药,伴随疾病,患者的伴随疾病会显著影响其转移性大肠癌一线治疗方案的选择 例如在有基础性糖尿病性外周神经病变的患者中使用奥沙利铂应谨慎在有基础性肠道疾病或接受过盆腔手术/放疗的患者中使用伊利替康应谨慎有基础性心脏疾病的患者对5-FU引起的心脏毒性更加敏感,关于高血压的考虑,贝伐单抗: 抗VEGF 单克隆抗体发生3/4度高血压的比率升高 (10% to 15%) 不能用于伴有未控制或严重高血压的转移性大肠癌患者会增加中风和/或其他动脉栓塞事件的风险尤其是65周岁及以上的患者,关于出血的考虑,贝伐单抗还和下列风险相关 出血