非甾体抗炎药物的临床应用20081[1].7.26

1,非甾体抗炎药物的临床应用,上海中医药大学附属龙华医院顾希钧,2008.7.26,2,美国有1700万人在使用 NSAIDs作为日常用药，每年开出 7300万张这类药物的处方。在英国每年开出2300万张处方，其中有1200万张是用于 60岁以上的患者；在英国、澳大利亚，有20%的住院病人在使用NSAIDs， 还有3000万人每天都在使用NSAIDS，其中60岁以上者大 概占40%。综合来看，全球有5亿人在使用NSAIDs。 在我国药品生产中仅次于抗感染药物,非甾体抗炎药物使用非常普遍,3,非甾体抗炎药物概述,1. NSAID的发展2. NSAID的分类3. NSAID的临床应用4. NSAID的作用机理5. NSAID的安全性,4,一 NSAID发展史,5,1838年1860年1899年1958年1996年,柳树皮中提取Salicyliacid合成水杨酸合成乙酰水杨酸NSAID已有100余种；合成第一个非水杨酸类NSAID，保泰松选择性COX-2抑制剂,一 NSAID发展史,6,二 NSAID的分类,7,NSAID的化学分类,依托考昔,8,NSAID的选择性分类,特异性COX-1抑制剂：eg. Aspirin非选择性NSAID：eg. 芬必得，扶他林选择性COX-2抑制剂：eg. 美洛昔康特异性COX-2抑制剂: eg. Celecoxib（西乐葆）, Rofecoxib（万络） Etoricoxib（安康信）,9,NSAID选择性分类依据,酶学或生化指标试管内纯化或重组酶测试其生化活性：IC50生物和药理指标健康人群和病人的体外全血分析临床指标疗效与毒性,10,NSAID的分类,特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等,11,NSAID的分类,选择性COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。,12,NSAID的分类,特异性COX-2抑制剂：定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制100倍以上 Celecoxib (pflzer) Rofecoxib (MSD) Etoricoxib（MSD ）,13,三 NSAID的临床应用,14,急性和慢性炎性关节炎急性痛风性关节炎(GA)强直性脊柱炎运动损伤癌性疼痛，阶梯治疗方案中第一阶梯拔牙，骨科手术后，镇痛痛经解热预防血栓抑制肠道肿瘤*,NSAIDs的适应证,15,四 NSAID作用机理,1982年诺贝尔医学奖获得者英国药理学家John R. Vane,16,COX 家族,COX 环氧化酶,花 生 四 烯 酸,COX 概念 ( 1971)-Sir John Vane,前列腺素 G2,POX 过氧化物酶,NSAID 非甾体类抗炎镇痛药,PGH2,PGE2前列腺素E2,TXA2 血栓形成血管收缩剂,PGI前列环素I,花 生 四 烯 酸,血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾),炎性前列腺素,促发炎症,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素 , 细胞因子 ,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX 概念 ( 1995 ),COX-1,COX-2,19,COX-2: 从实验室到临床实践,1990,1992,1994,1996,1998,2000,发现COX-2异构体,完善COX-2 理论,美洛昔康全球上市,塞来昔布 罗非昔布 全球上市,1971,Sir John Vane发现COX理论,2008.4.2/Etoricoxib（依托考昔）,20,NSAIDs的药理作用,一、基础作用1. 解热: NSAIDs抑制PG合成酶,使丘脑体温调节中枢PG 合成减少,从而使发热病人体温下降至正常2. 镇痛: NSAIDs抑制PG合成,从而产生镇痛作用3. 抗炎: PG是参与炎症反应的活性物,与缓激肽、组胺 等致炎物质有协同作用 NSAIDs抑制炎症反应 时PG的合成,从而缓解炎症,21,NSAIDs的药理作用,二、新近研究发现的作用1. NSAIDs有抗肿瘤作用 经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人肠癌，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加250倍，而COX-1的水平无变化。经NSAIDs治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。,22,NSAIDs的药理作用,二、新近研究发现的作用1. NSAIDs有抗肿瘤作用有报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险性可减少4050%，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着NSAIDs的应用，肿瘤的多重性减少5080%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。,23,NSAIDs的药理作用,二、新近研究发现的作用 2. NSAIDs对老年痴呆的作用 经观察证实，长期服NSAIDs可减缓老年痴病的发展和推迟发病年龄。 有些NSAIDs作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解NSAIDs对老年痴病Alzheimer病伴发炎性过程的影响。,24,NSAIDs的药理作用,二、新近研究发现的作用 3. NSAIDs对脑损伤后炎症影响 观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导COX-2。提示针对抑制COX-2和COX-2抑制剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。,25,NSAIDs的药理作用,二、新近研究发现的作用 4. 预防血栓病变 血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对COX-1有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。资料提示，长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。,26,五 NSAID的安全性,27,NSAIDs 临床合理应用,1.解热: 本类药物多属于对症治疗,不能解除疾病的病因和诱因,降温可能掩盖病情影响疾病的诊断,因此仅适用于高热或持续发热时间较长的患者诊断不明患者应避免使用2.镇痛: 本类药物镇痛作用中等,对慢性钝痛疗效较好,而对创伤 性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛几乎无效,28,NSAIDs 临床合理应用,3.抗炎：PG是参与炎症反应的活性物,与缓激肽、组胺等致炎物质有协同作用。NSAIDs抑制炎症反应时PG的合成,从而缓解炎症。但对病原菌所致的炎症无效4.复方制剂：注意重复用药5.特殊人群：特殊人群使用的问题,29,胃肠道（最常见）肾毒性血液系统过敏中枢神经系统心血管系统（最新关注）其他,NSAIDs的不良反应,30,NSAIDs的不良反应,目前全世界每天约有3000万人在接受非甾体类抗炎药的治疗。这类药是胃溃疡的常见病因，与之相关的不良反应包括胃部不适、溃疡、胃出血、穿孔等。在美国，非甾体类抗炎药每年引起103,000例病人需要住院以及16,500人死亡。,31,传统NSAIDs的胃肠损伤仍是主要问题,Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602,一早-更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19的患者出镜下胃溃疡3双氯芬酸2周，68-75%小肠损伤,二高-发生率高 胃肠道不耐受: 平均10-20%，最高可达50% 镜下溃疡: 发生率21%,三危害-不了解、症状隐匿、后果严重,32,随着检查手段的进步，认识的深入，消化道安全性不仅仅是上消化道， 小肠损伤也不容忽视。,33,NSAID 肠病并发症,NSAID肠病：70%70%有小肠出血70%有蛋白流失肠病偶见 穿孔-出血性溃疡 狭窄,贫血,低蛋白血症,手术,临床结果,34,NSAID中的下消化道研究：塞来昔布胶囊内窥镜研究,胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间 的硬盘上,Goldstein, Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb,35,塞来昔布小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI （健康人群，2周）,0,1,2,3,塞来昔布200 mg BID2W, N=120,奈普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QD 2W, N=118,安慰剂N=118,小肠粘膜损伤的平均数目/患者,P 0.001,P 0.001,Celebrex vs. placebo P = 0.042, by CMH,0.32,0.11,2.99,小肠粘膜溃疡样变9倍,36,小肠损伤也不容忽视,即使联合PPI，也不能解决非选择性NSAIDs对下消化道的损伤选择性COX-2抑制剂已证实具备全消化道安全性。,37,各国药监机构对NSAIDs心血管安全性的认识,38,FDA 要求所有NSAIDs都加此禁忌症,39,NSAIDs类药物的心血管安全性,整体NSAID药物使用利益大于风险。（EMEA 2006）-欧盟药品管理局 NSAIDs类药物具有相似的疗效。（EMEA 2006）-欧盟药品管理局 具有胃肠道高危因素的患者应选择NSAIDs加胃粘膜保护剂或选择性COX-2抑制剂（ 骨关节炎指南 ACR2000，2002，EULAR 2005）应用最低有效剂量最短疗程，具有心血管高危因素的患者在使用NSAIDs时应权衡利益风险（EMEA 2006）-欧盟药品管理局,美国FDA -要求所有处方NSAID增加了心血管和胃肠道风险的警示语国家SFDA -要求NSAID类生产厂家进一步开展药品安全性研究、强化药品不良反应监测、完善药品说明书等,40,在FDA的要求下，2005年美国所有处方非甾体类抗炎药（NSAIDs）的说明书都增加了心血管和胃肠道风险的警示语。包括双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞来昔布等共21类。,FDA要求NSAIDs类处方药说明书增加警示语,41,2006年美国修改后的NSAID说明书,42,美国FDA警告布洛芬降低阿司匹林抗血小板作用,2006年9月8日FDA发警告称，布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，减弱其保护心脏和预防中风的作用。其作用机制可能是通过抑制血小板中环氧合酶（COX）乙酰化位点的竞争性，从而降低阿司匹林介导的对血栓素B2（TXB2）生成的不可逆性抑制作用以及对血小板聚集的抑制作用。,43,欧盟药品管理局(EMEA) 2006,整体NSAID药物使用利益大于风险NSAID类药物具有相似的疗效应用最低有效剂量最短疗程具有心血管高危因素的患者在使用 NSAID时应权衡利益风险,44,英国：非选择性NSAID存在CV风险,2006年10月24日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布非选择性NSAID的更新信息，称高剂量和长期使用非选择性NSAIDs时，可能与动脉血栓事件（如心脏病、中风）风险的小幅升高有关,45,中国: SFDA,2005年4月，SFDA发表声明将继续密切关 注非甾体抗炎药的安全性问题，并根据我 国的药品不良反应监测和评价情况，采取 有效管理措施。责成药品生产企业进一步开展药品安全性 研究、强化药品不良反应监测、完善药品 说明书等，以保障公众用药安全有效。,46,西乐葆中国说明书修改,核准日期： 2007年03月06日 塞来昔布胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语心血管风险 本品可能使严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有非甾体抗炎药（NSAIDs）可能都具有相似的风险。这种风险可能随药物使用时间的延长而增加。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大（见注意事项-警告和临床试验）。 本品禁用于冠状动脉搭桥术（CABG）围手术期的疼痛治疗。胃肠道风险 非甾体抗炎药（NSAIDs）包括本品，使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。这些事件可以发生在用药期间的任何时间，并且可以没有警示症状。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大。(见注意事项-警告),47,FDA要求所有NSAIDs增加CABG的围手术期禁忌,增加：本品禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗（见注意事项-警告）。 原因：,48,药品警示很正常，谈不上禁用,无论美国FDA还是欧盟并没有禁止使用这一类药物，而是警示。提醒医生和患者在使用这一类药的时候，要注意有什么问题。使用时不超过说明书内使用剂量和禁忌，应该是安全有效的。而且，在人群当中对于慢性关节、肌肉疼痛等病人，到目前为止，还没有其它药物能够取代非甾体抗炎药。但是在使用的时候，应该根据药品说明书，在剂量允许的范围和时间内使用，确保用药安全。,49,美罗华,文法拉辛,再普特,50,51,依托考昔的疗效,在会上就高选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂依托考昔(安康信)的临床疗效与安全性进行了报告。 1.牙科术后疼痛对398例患者进行观察的结果显示,依托考昔120mgqd服药24分钟后即可发挥早期的疼痛缓解(PR)作用,止痛效果可持续24小时。与对乙酰氨基酚(600mg)/可待因(10mg)及羟考酮(10mg)/对乙酰氨基酚(650mg)相比,服用依托考昔120mgqd患者获得的PR更佳。,52,依托考昔的疗效,2.急性痛风性关节炎(GA)既往两项大规模的临床研究结果显示,依托考昔120mgqd可快速、有效缓解疼痛,与治疗GA的金标准吲哚美辛50mgtid相比同样有效,且依托考昔的耐受性更好,药物相关不良事件(AE)发生率较吲哚美辛更低。 3.强直性脊柱炎(AS)研究表明,依托考昔90mgqd和120mgqd与萘普生500mgbid疗效相似,但依托考昔在改善夜间痛、炎症、功能和灵活性等方面效果更显著。,53,依托考昔的疗效,4.类风湿关节炎(RA)大规模、对照临床试验结果显示,依托考昔90mgqd相比萘普生500bid疗效更优,且患者耐受性好。 5.骨关节炎(OA)临床试验表明,依托考昔(安康信)30mgqd至少与塞来昔布200mgqd同样有效,而且与布洛芬800mgtid疗效相当。依托考昔(安康信)60mgqd与大剂量双氯芬酸(50mgtid)和萘普生(500mgtid)疗效相似。,54,依托考昔片说明书,请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称 通用名： 依托考昔片 商品名： 安康信（ARCOXIA）禁忌 以下患者禁用本品：对其任何一种成份过敏充血性心衰（纽约心脏病学会NYHA心功能分级II-IV）确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病（包括近期 进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者）,核准日期：2007年5月21日修订日期：2007年8月20日,55,依托考昔的上消化道安全性,医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无 关的上消化道（GI）溃疡/溃疡并发症。在临床研究中，服用本品120毫克每日1次的患 者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危 险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低， 但比安慰剂组高。用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发 症发生。既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血（PUB）史的患者以及年龄大于65岁的患者发生 PUB的危险性较高，这与服用本品治疗无关。,56,57,依托考昔的心血管安全性,依托考昔(安康信)的心血管安全性研究MEDAL试验证明,依托考昔60mg和90mg与双氯芬酸150mg相比,血栓性心血管事件发生率无显著差异,而依托考昔组临床确诊的上消化道不良事件(穿孔、溃疡、出血)累计发生率显著低于双氯芬酸组(P0.001)。MEDAL试验是目前规模最大、为期最长、旨在比较高选择性COX-2抑制剂与传统NSAID在治疗OA和RA过程中血栓性心血管事件发生情况的研究。该研究共纳入了34701例OA或RA患者。,58,依托考昔上市后用药经验说明书,本品上市后有下列不良反应的报道：免疫系统异常：过敏反应，包括过敏性或过 敏性样反应精神异常：焦虑，失眠神经系统异常： 味觉障碍，嗜睡心脏异常：充血性心衰血管异常：高血压危象呼吸、胸部和纵隔异常：支气管痉挛,59,依托考昔上市后用药经说明书,胃肠道异常：腹痛，口腔溃疡，消化道溃疡 包括穿孔和出血（主要发生在老年患者）， 呕吐，腹泻。肝胆异常：肝炎皮肤和皮下组织异常：血管性水肿，瘙痒， 皮疹，风疹肾脏和泌尿系统异常：肾功能不全，包括肾 衰，一般在停药后可恢复（见注意事项）。,60,61,依托考昔用法用量,本品用于口服，可与食物同服或单独服用。急性痛风性关节炎-推荐剂量为120毫克，每日1次。本品120毫克只适用于症状急性发作期，最长使用8天。因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能减短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者