治疗中枢神经系统退行性疾病药

第17章,抗中枢神经系统退行性疾病药,学习目标,熟悉左旋多巴和苯海索的作用机制、临床应用及不良反应。了解卡比多巴、溴隐亭、他克林、多奈哌齐等药物的作用特点及用途。,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis）,中枢退行性疾病,我不是植物人，只是全身渐渐不能动了我有话要说，只是说不出来我很想吃东西，但是不能吞咽我很想抓痒，但是手不能动我很想活动，但是脚站不起我头脑清楚，但是只有眼睛会动请让我安宁地活着、尊严地死去。在我的梦里，我能爬上高高的山峰在我的梦里，我是一名真正的武士在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发在我的梦里，我能去任何想去的地方在我的梦里，我能亲吻我的爱人在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里在我的梦里，我与渐冻人毫不相干但是，我就要走远，因为在现实中，我就是一个渐冻人。,台湾作家沈心慧,Stephen William Hawking,degenerative disease in central nervous system 帕金森病（Parkinsons disease，PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）,There is no cure for PD and AD.,病因和发病机制,本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性(excitotoxixity)、 细胞凋亡(poptosis)和氧化应激(oxidative stress)等假说受到广泛重视。,随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。 本章重点介绍治疗帕金森病的药物。,第一节 抗帕金森病药(Anti-Parkinsons disease Agents),帕金森病(Parkinson disease, PD)，又称震颤麻痹(paralysis agitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。1817年由英国人James Parkinson首次描述。,病因分类,原发性动脉硬化性脑炎后遗症性化学药物中毒性,有相同的主要症状，总称帕金森综合征,典型症状（Character signs）,静止性震颤（static tremor） “搓丸样”动作； 肌强直（rigidity）“齿轮状强直” ；运动迟缓（bradykinesia）“小写征”、“面具脸” ；共济失调：“姿势与平衡异常”、“慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。,如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，严重影响生活质量。,immobility,【发病机理】,多巴胺学说 黑质纹状体多巴胺能神经胆碱能神经功能失衡多巴胺能神经以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用胆碱能神经以Ach为递质，对脊髓前角运 动神经元起兴奋作用 正常情况下二者处于平衡状态,发病机制 多巴胺（DA）学说（公认）,兴奋性递质,抑制性递质,生理状态下：,PD时：,DA,Ach,药物作用：,Ach,DA,死于帕金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%-10%。提高脑内DA含量或DA受体激动剂可缓解帕金森病症状。耗竭中枢递质DA或阻断DA-R，能诱发帕金森综合征胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状。,支持“多巴胺学说”的事实依据：,治疗PD的药物：,拟DA类药多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴的增效剂：卡比多巴多巴胺受体激动药：溴隐亭促多巴胺释放药：金刚烷胺,拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等,氧化应激-自由基学说,DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成羟自由基和超氧阴离子两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能。黑质线粒体中复合物I活性降低，抗氧化无（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。,治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉兰(selegiline)抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。,按作用机制分为,中枢拟DA药物 左旋多巴,中枢DA受体激动药 溴隐亭,左旋多巴增效剂,外周脱羧酶抑制剂 卡比多巴,单胺氧化酶B抑制剂 司来吉兰,一、 拟多巴胺类药,影响DA释放和再摄取药 金刚烷胺,左旋酪氨酸（来自血液） 酪氨酸羟化酶 左旋多巴 多巴脱羧酶 多巴胺 MAO和COMT 高香草酸,【多巴胺的生化变化】,（一）多巴胺前体药 左旋多巴（Levodopa，L-dopa）,体内过程,外周DA 不良反应 中枢DA 治疗作用,问题：为什么不能直接补充DA？,Why were used combination withL-dopa and carbidopa?,心宁美,治疗PD 对各型病人均可用抗帕金森病特点： 起效慢：用药23周获显效，16月 获最大疗效。 对轻症及较年轻患者疗效优于重症及年老体弱者。 对肌肉僵直及运动困难疗效较好,对肌肉震颤疗效差。 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。,【药理作用及应用】,疗效评价,应用L-DOPA治疗早期，患者疗效稳定，几乎达到完全改善的程度。服药6年后，约半数病人失效，只有25%病人仍可获得较好效果。根据流行病学调查，与未服L-DAP 的患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。,2. 治疗肝昏迷肝脏功能受损苯乙胺、酪胺 脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺 CNS功能紊乱-肝昏迷,L-dopa在中枢转化为DA、NA，对抗伪递质的作用,【不良反应】,1、胃肠道反应： 外周DA刺激胃肠道； DA刺激延髓催吐化学感受区D2受体,2、心血管反应： 体位性低血压：外周DA抑制NA释放；舒张血管。 心律失常：DA作用于心脏 受体。,一、早期反应,1、运动过多症：DA受体过度兴奋，2年达90%。2、症状波动：开-关反应（on-off response） 防治：AADC抑制药、DA受体激动药、MAO抑制药，改变用药方法。3、精神症状：精神错乱、幻觉、抑郁等， 可用氯氮平治疗。,二、长期反应,L-dopa药物相互作用：1维生素B6 ：L-dopa脱羧酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻其疗效、加重不良反应。,2某些抗精神病药和降压药：吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存引起药源性帕金森氏综合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用。,3.抗抑郁药能加重L-dopa的直立性低血压。,1、AADC抑制药,不易透过BBB。选择性抑制外周AADC。与L-dopa合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应。,卡比多巴,（二）左旋多巴的增效药,心宁美(sinemet):卡比多巴：L-dopa（1：4或1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%。但卡比多巴单独应用无效。,2、MAO-B抑制药,司来吉兰选择性抑制MAO-B，增加L-dopa疗效，减少副作用，消除“开-关反应”。大剂量也可抑制MAO-A，使外周NA聚集，引起高血压危象。,MAO：A：肠道，代谢外周单胺类物质 B：黑质-纹状体，代谢DA。,（二）左旋多巴的增效药,3、COMT抑制药,降低L-dopa的降解、又减少其代谢L-dopa生成的3-OMD（3-O-甲基多巴）对L-dopa转运入脑的竞争性抑制作用。提高L-dopa的生物利用度。硝替卡朋：不易通过BBB，不影响脑内COMT。托卡朋：同时抑制外周和中枢的COMT。有肝损害。,（二）左旋多巴的增效药,D2类受体强激动剂，对外周DA受体、-R有弱激动作用。,（三）多巴胺受体激动剂,长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效,激动黑质-纹状体D2受体，提高L-dopa疗效。激动结节漏斗处DA-R，减少催乳素和生长激素释放,溴隐亭：,溴隐亭临床应用,1. 治疗PD：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状,2. 用于催乳素分泌过多症,3.治疗肢端肥大症。不良反应较多见。,罗匹尼罗和普拉克索患者耐受性较好。作用时间长，不易引起开-关反应。可出现突发性睡眠。,选择性D2受体激动剂,（四）促进DA释放药,特点：显效快，作用持续时间短（6-8周）；对肌肉强直、震颤和运动障碍缓解作用较强。,抗PD作用机理：,促进 L-dopa进入脑循环，增加DA合成、释放，抑制DA再摄取，对DA受体有一定的直接兴奋作用。有部分抗胆碱作用。,金刚烷胺（amantadine) 早期用于抗病毒,作用机理,阻断中枢胆碱R，减弱纹状体中Ach作用。外周作用弱。疗效不如L-DOPA，抗震颤效果好，对动作迟缓、僵直疗效较差。外周类atropine样不良反应,二、 中枢抗胆碱药,苯海索（安坦）,临床应用,1、轻度帕金森氏病,2、不能耐受左旋多巴的病人,3、和左旋多巴合用协同,4、治疗抗精神病药引起帕金森综合征,第二节 治疗阿尔茨海默病药,阿 尔 茨 海 默(Alzheimer),阿尔茨海默病是1906年首先由德国一位精神病和神经病理学家阿尔茨海默阿勒斯所描述，并以他的名字命名。,阿尔茨海默病，约占所有痴呆症的60，这也是狭义概念上的“老年痴呆”。,老年痴呆是一个广泛的概念，泛指大脑原发性病变所致的在老年期发生的痴呆。,分为：阿尔茨海默病（又称老年性痴呆,AD）血管性痴呆（VD）其他原因所致的痴呆。,AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。,经常把钥匙放错地方，最近还常常拿着钥匙却不知往门锁上插，不知用来干什么。每天喜欢在附近散步，但上个月有四次迷路了，要不是有邻居帮助，根本找不到回家的路。,案例:,组织学变化特征: 老年斑、神经原纤维缠结、脑血管淀粉样蛋白沉积。解剖学基础：海马的组织结构萎缩功能基础：ACh能神经兴奋传递障碍，中枢神经系统内Ach-R变性及神经元数目减少等。 治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药。M胆碱受体激动药。 NMDA受体非竞争性拮抗药,阿尔茨海默病（AD）,一、胆碱脂酶抑制药 1、他克林体内过程：个体差异大；脂溶性高，易透过BBB，体内分布广泛；肝脏代谢。药理作用： 抑制胆碱脂酶；直接激动M和N 受体，主要对M受体；促进Ach的释放；促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆功能。 FDA批准的第一个抗AD药物。,一、胆碱脂酶抑制药 1、他克林临床应用：治疗阿尔茨海默痴呆(与磷脂酰胆碱合用)，可延缓病程612个月，提高患者的认知能力和自理能力。多与卵磷脂合用治疗AD。不良反应：最常见的不良反应为肝毒性及消化道反应。大剂量：胆碱综合征。,多奈哌齐药理作用： 对中枢的AchE有更高的选择性，半衰期较长；能改善轻度至中度AD病人的认知能力和临床综合功能。 具有剂量小，毒性低和价廉等优点。,石杉碱甲(huperzine A),【药理作用】 有很强的拟胆碱活性，能易化神经肌肉接 头递质传递，对改善衰老性记忆障碍及老年痴呆患者的记忆功能有良好作用。,【临床应用】 各型痴呆症的治疗。对老年性记忆功能减退及老年性痴呆症，能改善患者记忆和认知能力。,二、M胆碱受体激动剂： 占诺美林 为M1-R激动药，对其它M受体作用弱，易透过BBB，是目前发现的选择性最高的M1-R激动剂。 口服剂量即可明显改善AD患者的认知功能和行为能力。 有胃肠道及心血管方面（心动过缓、低血压）的不良反应。,三、NMDA受体非竞争性拮抗药 美金刚谷氨酸NMDA受体非竞争性拮抗药，与受体上的环苯己哌啶结合位点结合。Glu病理量释放时，减少其神经毒性作用；Glu释放过少时，可改善记忆过程中所需Glu的传递。可显著改善中、重度患者的动作能力、认知能力和社会行为。与AchE抑制药合用效果好。,四、一些非特异性辅助药物1、扩张脑血管、改善脑循环的药物：脑循环药：扩张脑血管血流血、氧供应2、亲智能和改善脑功能药：亲智能药物可促进大脑皮层细胞的代谢,改善脑血流量,增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用3、神经细胞生长因子增强剂：提高受损害或退