文献报告The DNA sensing AIM2 inflammasome

2015年,文献阅读汇报,郑子奇2016.12.?,The DNA-sensing AIM2 inflammasome controls radiation-induced cell death and tissue injuryDNA传感器AIM2控制辐射导致的细胞死亡和组织损伤Science 2016 Nov.11,长期暴露在辐射环境中,研究背景,细胞死亡,组织损伤,既往研究全身超过2Gy照射 造血系统损伤 死于造血衰竭和感染更高剂量 胃肠道症状（腹泻、吸收障碍等） 死亡,胃肠道针对辐射的靶细胞及其症状发生机制尚有争议该过程中有多种细胞死亡机制胃肠道症状在放化疗肿瘤患者中很常见，却没有有效的方法,研究背景,有丝分裂障碍,血管内皮细胞凋亡,背景知识AIM2（absent in melanoma 2）：DNA感受因子，PHYIN蛋白家族成员，主要定位于胞质,研究背景,C端结构域,双链DNA,募集,接头蛋白ASC,半胱天冬酶-1,激活,分泌,激活,IL-1和IL-18,细胞凋亡,研究内容,C端结构域,双链DNA,募集,接头蛋白ASC,半胱天冬酶-1,激活,分泌,激活,IL-1和IL-18,细胞凋亡,研究内容,WT小鼠接受射线照射3.5天后，其肠隐窝出现明显缺失，而AIM2缺失的小鼠则无此现象缺失其他炎症感受器（如Nlpr3和Nlrc4）则其肠道症状和生存率无明显差异,研究内容,AIM2的缺失可以改善射线对小肠隐窝的损伤,研究内容,研究内容,C端结构域,双链DNA,募集,接头蛋白ASC,半胱天冬酶-1,激活,分泌,激活,IL-1和IL-18,细胞凋亡,研究内容,研究内容,C端结构域,双链DNA,募集,接头蛋白ASC,半胱天冬酶-1,激活,分泌,激活,IL-1和IL-18,细胞凋亡,野生型（WT）小鼠 VS 半胱天冬酶-1缺乏小鼠,研究内容,全身致死剂量（SBI）的照射,此处使用SBI照射，但是小鼠的头部和四肢均做了遮挡射线的处理，防止对造血系统造成损伤,研究内容,肠道上皮细胞死亡在SBI导致的胃肠道症状中起重要作用用氟氧剂标记半胱天冬酶-1（fl/fl） 结果：半胱天冬酶-1基因的消除使其对射线有保护作用SBI照射24小时 结果：Casp1(11)/ 和 Aim2/的小鼠空肠隐窝细胞凋亡的数目亦比WT小鼠少,研究内容,肠道上皮细胞死亡在SBI导致的胃肠道症状中起重要作用对比WT小鼠， Aim2/小鼠肠道中的半胱天冬酶-3和半胱天冬酶- 7也没有减少,研究内容,电离辐射导致的细胞凋亡是由半胱天冬酶-1介导的，而非半胱天冬酶- 3和半胱天冬酶- 7,研究内容,说明：半胱天冬酶-1依赖的经典炎症介质通路可以调节肠道的放射敏感性,研究内容,C端结构域,双链DNA,募集,接头蛋白ASC,半胱天冬酶-1,激活,分泌,激活,IL-1和IL-18,细胞凋亡,研究内容,对骨髓损伤的研究,研究内容,辐射导致的骨髓损伤取决于射线的剂量及暴露途径 7Gy 2周 50%的WT小鼠死于骨髓抑制 Aim2/和Casp1/小鼠则有抵抗性,研究内容,半胱天冬酶-1 P10亚组 分泌IL-1,研究内容,辐射导致的骨髓损伤取决于射线的剂量及暴露途径,研究背景,WT和Aim2/细胞均对紫外线敏感，会导致双链DNA解体Aim2/细胞对常规使用的化疗药物（如阿霉素和依托泊苷）有更高的耐药性,研究内容,体外实验证实：Aim2/小鼠对高剂量的阿霉素有抵抗力提示：放疗中，AIM2是通过调节双链DNA解体导致细胞死亡的,研究内容,用AIM2标记的小鼠证实了该AIM2小鼠的脾脏和小肠细胞中，有稳定的AIM2表达用免疫荧光法分析照射后的细胞。结果：照射前呈分散分布，照射后绕核周分布AIM2斑点和-H2AX斑点在细胞核集中，提示AIM2是在双链DNA解体的位点聚集的,AIM2分布,用AIM2标记的小鼠,AIM2分布,用AIM-HA敲除的小鼠利用人类流感病毒血红素（HA）标记ASC蛋白，研究AIM2和ASC之间的联系结果：射线导致AIM2和ASC的共区域化，在核周检测出它们的聚集,AIM2分布,总结与展望AIM在核周的聚