如何为EGFR突变NSCLC患者选择一线用药

如何为EGFR突变NSCLC选择一线用药李盼华 译李醒亚 校,This program is supported by an educational grant from Boehringer Ingelheim.,背景,EGFR突变状态被认为是:表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKIs)是否有效的主要决定因素在非小细胞肺癌中，突变概率大约在10%30%之间现在已有的一代、二代、三代靶向药上市不同的突变类型，有着不相同的疗效耐药机制已得到很好的阐述,Stewart EL, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:67-81.,非小细胞肺癌EGFR突变情况,Herbst RS, et al. N Engl J Med. 2008;359:1367-1380.Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2007;25:587-595,EGFR突变的筛查,Khoo C, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:126-141.Lindeman NI, et al. J Thorac Oncol. 2013;8:823-859. Luthra R, et al. Cancers. 2015;7:2023-2036. Rizzo JM, et al. Cancer Prev Res. 2012;5:887-900. Chin EL, et al. BMC Genet. 2013;14:6.,Kris MG, et al. JAMA. 2014;311:1998-2006.,肺癌基因突变联盟: NSCLC单驱动基因突变,在全部检测的肿瘤中，突变率为64%（466/733）,未发现突变,KRAS 25%,EGFR 17%,EML4-ALK 8%,Double mutants 3%,BRAF 2%,PIK3CA 1%,ERBB2 3%,MEK1 1%,NRAS 1%,AKT1 0%,MET AMP 1%,Stewart EL, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:67-81.Chan BA, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:36-54.,有关EGFR的突变,在非小细胞肺癌中，突变大约占10%30%突变多发生在：从不吸烟者，腺癌，女性，亚裔与一代、二代、三代酪氨酸激酶抑制剂的疗效相关 EGFR 突变主要发生在18-21外显子，19外显子缺失或21外显子点突变（L858R）占所有EGFR突变的85%确定具体的突变类型具有重要意义存在敏感突变，主要的耐药突变（通常发生在外显子20），以及获得性耐药突变 (T790M),Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:247-257.,IPASS: IIIB/IV 期NSCLC，一线吉非替尼 vs 紫杉醇/ 卡柏,非随机的三期临床试验,未经治疗的IIIB/IV 期NSCLC，腺癌，从不或轻吸烟者， PS评分 0-2(N = 1217),6次3周方案,主要终点:PFS次要终点:OS,ORR,生活质量，症状减轻，安全性研究在亚洲国家完成,晚期NSCLC的EGFR突变状态与PFS:吉非替尼 vs 紫杉醇/卡铂,PFS: 在ITT人群，吉非替尼优于紫杉醇/卡铂 进展/死亡的HR: 0.74 (95% CI: 0.65-0.85; P .001)EGFR 突变可预测PFS （和近期疗效，或肿瘤反应),Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957.,EGFR突变 阳性,HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P .001),Probability of PFS,Mos Since Randomization,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,8,12,16,20,24,EGFR 突变 阴性,HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P .001),Probability of PFS,Mos Since Randomization,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,8,12,16,20,24,EGFR TKIs在晚期转移性肺腺癌EGFR突变阳性: 5年PFS和 OS,厄洛替尼或吉非替尼治疗的患者(N=137),Lin JJ, et al. J Thorac Oncol. 2016;11:556-565.,PFS,OS,Probability of PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,10,20,30,40,50,60,月，从TKI开始,中位PFS：12.1月,Probability of OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,20,40,60,80,月，从治疗开始,中位OS:30.9月,主要终点: 无进展生存期 (中期分析计划在88个事件发生后)次要终点： 客观缓解率, 总生存期, 进展部位, 安全性, EGFR突变分析, 生存质量,EURTAC: IIIB/IV期NSCLCEGFR突变厄洛替尼VS化疗,未化疗过， IIIB/IV期 NSCLC, EGFR突变者,* ECOG PS 0-2(N = 174),进展,进展,根据突变类型分组,* ECOG PS (0 vs 1 vs 2),19外显子缺失或 21外显子L858R突变. 从1227患者中筛选; 174 人EGFR突变患者入组; 1 人退出. 顺铂75 mg/m2 Day 1/多西他赛 75 mg/m2 Day 1; 顺铂 75 mg/m2 Day 1/ 吉西他滨 1250 mg/m2 Days 1, 8; 卡铂 药时曲线下面积 =6 Day 1/多西他赛 75 mg/m2 Day 1; 卡铂 药时曲线下面积= 5 Day 1/吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8.,Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246.,随机、开放的期临床试验,PFS,ITT人群,Probability of PS,厄洛替尼 (n = 86)化疗 (n = 87),HR: 0.37 (95% CI: 0.25-0.54;log-rank P .0001),Mos,03691215182124273033,患者人数Erl866354322117974220 Chemo 874920854310000,1.00.80.60.40.20,9.7,5.2,Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246.,EGFR突变NSCLC一线：EGFT TKIs vs 化疗,1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 2. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 3. Mitsudomi T, et al. ASCO 2012. Abstract 7521. 4. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. 5. Zhou C, et al. Ann Oncol. 2015;26:1877-1883. 6. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. 7. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327-3334. 8. Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:141-151. 9. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014;15:213-222.,Lee CK, et al. J Natl Cancer Inst. 2013;105:595-605.,EGFR TKI优势,化疗优势,随机一线EGFR TKI 研究Meta-分析:延长 PFS,Study,HR(95% CI),HR(95% CI),EGFRmut (first-line therapy)EURTACFirst-SIGNALGTOWGINTACT1-2IPASSLUX LUNG3NEJ002OPTIMALTALENTTOPICALTRIBUTEWJTOG3405Subtotal,0.37 (0.25-0.54)0.54 (0.27-1.10)1.08 (0.24-4.90)0.55 (0.19-1.60)0.48 (0.36-0.64)0.58 (0.43-0.78)0.32 (0.24-0.44)0.16 (0.11-0.26)0.59 (0.21-1.67)0.90 (0.39-2.06)0.49 (0.20-1.20)0.52 (0.38-0.72)0.43 (0.38-0.49),3 代 EGFR TKIs比较:一代、二代和三代,吉非替尼,EGFR突变,T790M,野生,1x,10x,100x,相对 50%抑制浓度,Li D, et al. Oncogene. 2008;27:4702-4711. Ranson M, et al. WCLC 2013. Abstract MO21.12. Moyer JD, et al. Cancer Res. 1997;57:4838-4848. Kancha RK, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:460-467.,LUX-Lung 2: EGFR突变初治NSCLC, 阿法替尼展示其高效性,II期试验: 不管EGFR突变类型是什么，61% (79/129) 患者达到客观缓解(2例 完全缓解; 77例 部分缓解),Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2012;13:539-548.,可测量肿瘤在最佳反应时缩小程度,与基线比最大缩小(%),50,20,0,-30,-50,-100,20,0,40,60,80,100,Pt,LUX-Lung 3: EGFR突变且TKI初治NSCLC， 阿法替尼 vs 化疗：延长PFS,期研究：EGFR突变的肺腺癌(N = 345)，阿法替尼 VS 顺铂-培美曲塞,Sequist et al, JCO, 2013,Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327-3334.,中位 PFS ： del(19) 和L858R EGFR 突变,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,无进展生存率,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,月,阿法替尼顺铂/培美曲塞,(HR: 0.47; 95% CI: 0.34-0.65; P .001),事件, n (%)中位PFS,月,130 (64)13.6,61 (59)6.9,阿法替尼(n = 204),顺铂/培美曲塞(n = 104),LUX-Lung 3+6: OS，19缺失和L858R与阿法替尼 vs 顺铂/培美曲塞,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,预计OS P,0612182430364248,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,预计OS P,月,0612182430364248,Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:141-151.,阿法替尼比其他EGFR TKIs更能延长OS吗？（基于LUX-Lung 3/6 ）,中位 OS (月),吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,Mitsudomi(N = 172),Maemondo(N = 230),中期分析后提前终止？,EURTAC(N = 174),OPTIMAL(N = 165),LUX-Lung-3(N = 345),LUX-Lung-6(N = 364),Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. Zhou, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:141-151.,EGFR TKI,化疗,45,35,25,15,5,0,40,30,20,10,LUX-Lung 2+3+6:阿法替尼在EGFR少见突变NSCLC,LUX-Lung 2, 3, 6试验：前瞻性收集EGFR罕见突变（n=100），进行分析后多重比较，受试者数据分析阿法替尼: n = 75; 化疗: n = 25携带罕见EGFR突变的患者给予阿法替尼，分为3组,Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:830-838.,阿法替尼在少见 EGFR 突变：肿瘤退缩,阿法替尼使肿瘤缩小，并延长无进展生存期,Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:830-838.,肿瘤缩小和无进展生存期,120,100,80,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,与基线比最大缩小 (%),25,15,10,5,40,20,0,30,35,PFS (月),组1组2组3,0,15,10,5,20,25,40,30,35,45,50,55,60,65,70,患者以最大退缩%进行降序排序,阿法替尼在EGFR少见突变的NSCLC：肿瘤反应,化疗组及TKI各组，1组的中位PFS/中位OS最长 (8.4/40.8 mos) vs 组2 (6.7/22.2 mos) 和组3 (5.2/31.0 mos),Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:830-838.,*组1：所有 18-21外显子点突变或拷贝数扩增. 组2：20外显子T790M 突变 组3：20外显子插入突变患者. 化疗租：携带突变而未进入 1/2/3组者 (n = 18/3/2).,LUX-Lung 7:EGFR突变NSCLC的PFS :一线阿法替尼VS吉非替尼,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016;Epub ahead of print.,100,80,60,40,20,0,PFS (%),0,阿法替尼吉非替尼HR: 0.73 (95% CI: 0.57-0.95; P = 0.017),3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,患者人数, n阿法替尼吉非替尼,月,160159,142132,112106,9483,6752,4722,3414,279,217,135,63,33,11,01,00,LUX-Lung 7，到治疗失败时间（TTF）：阿法替尼vs 吉非替尼,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016;Epub ahead of print.,100,80,60,40,20,0,估计在治疗者(%),0,阿法替尼吉非替尼HR: 0.73 (95% CI: 0.58-0.92; P = .0073),3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,患者人数, n阿法替尼吉非替尼,月,160159,148144,133120,113103,9174,6859,5643,4830,4021,2511,186,96,52,02,00,EGFR突变 NSCLC 厄洛替尼或吉非替尼，5年OS,延长生存期的时间与突变位置相关：19缺失VS18缺失VS21缺失,Lin JJ, et al. J Thorac Oncol. 2016;11:556-565.,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,OS,0,20,40,60,80,月，从治疗开始,HR: 0.55 (P = .001),Median OS: 23.9, 33.6, 27.0,Exon 18 (n = 4)Exon 19 (n = 76)Exon 21 (n = 21),无胸腔外转移 (n = 79)发生胸腔外转移(n = 58),HR: 0.52 (P = .001),Median OS: 26.7, 41.4,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,OS,月，从治疗开始,0,20,40,60,80,EGFR TKIs治疗NSCLC的毒性,吉非替尼和厄洛替尼毒性相当阿法替尼的不良反应比吉非替尼、厄洛替尼更严重,Burotto M, et al. Oncologist. 2015;20:400-410.,EGFR突变NSCLC 一线厄洛替尼 卡铂/紫杉醇,临床选择患者一线联合治疗，CALGB试验(N = 181)40% (66 / 164可评价患者)携带EGFR突变,Jnne PA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2063-2069.,联合化疗只增加了药物毒性Gr 3/4 骨髓抑制: 2% vs 49%; Gr 3/4 非血液毒性: 24% vs 52%; P .001,PFS,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,PFS,0,6,12,18,24,E (n = 33)ECP (n = 33),月,30,36,42,HR: 0.77 (95% CI: 0.45-1.33;log-rank P = .3490),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,OS,0,6,12,18,24,E (n = 33)ECP (n = 33),月,30,36,42,HR: 0.97 (95% CI: 0.49-1.91;log-rank P = .9227),48,54,60,期: EGFR突变晚期NSCLC 厄洛替尼 贝伐珠单抗