药物对血液系统的毒性作用

药物对血液系统的毒性作用,药物对血液系统的毒性作用,药物可影响血液的形成和功能，产生血液毒性(hematotoxicity)。易感性： 药物进入机体，通过血液运输，完成吸收、分布、代谢和排泄等过程，外周血液中的各种成分与药物接触的机会较多，容易受到损伤； 同时，血液系统具有携带氧、维持血管完整性及参与机体免疫等重要的生理功能，并具有高速增殖分化的特性，因此血液系统对药物毒性具有极高的易感性，使其比其他系统更容易受到药物的损伤，是药物毒性作用的重要靶器官。,2,药害事件,氨基比林与白细胞减少症氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药。19221934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛。许多服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。自1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，在欧洲死亡200余人。1938年美国取消氨基比林，1982年我国淘汰氨基比林注射液及片剂。,3,药害事件,“维C银翘片”事件2013年6月18日，香港方面传出一则新闻，呼吁市民不应购买或服用一种标示为“维C银翘片”的口服产品，因为此产品可能含有多种未标示及已被禁用的西药成分（非那西丁、氨基比林），服用后可能危害健康。维C银翘片是最常见的一种专治感冒咳嗽、发热等症状的药。医管局的化验结果显示，该种产品含有两种未标识及已被禁用的西药成分非那西丁和氨基比林，但在产品标示的成分，包括VC,对乙氨基酚（扑热息痛：退烧缓解头痛）及马来酸氯苯那敏（扑尔敏：减少鼻黏液分泌缓解鼻塞）并未被检出。初步调查发现，病人从内地购买该产品。非那西丁和氨基比林曾被用作止痛之用，但因其可引致严重副作用，已在香港禁售， 非那西丁会引致溶血性贫血、变性血红素血症及硫血红素血症，氨基比林则会引致粒性白血球缺乏症。,4,药物对血液系统的毒性作用,血液的生理功能 运输功能：运输氧、二氧化碳和营养物质，同时将组织细胞代谢产物、有害物质等输送到排泄器官排出体外。 缓冲作用：各种物质的运输可以使新陈代谢正常顺利进行；血液本身可以缓冲某些理化因素的变化；通过血液运输为机体调节系统提供必须的反馈信息。（维持内环境稳态） 调节机体的功能：通过运输体液调节物质到达作用部位而完成。如：激素的全身性体灌调节作用。 防御和保护作用：各类白细胞的作用，血浆球蛋白的作用，生理止血、凝血过程的发生，扩凝系统与纤溶系统的存在等均可以体现出血液的防御保护功能。药物毒性通常影响血液系统的两个方面： (1)红细胞的携氧功能 (2)红细胞、白细胞和血小板的生成,5,药物对血液系统的毒性作用,原发毒性：一个或多个血液成分受到直接影响，血液系统作为药物毒性作用的直接靶器官，通常为药物的严重毒性作用。继发毒性：药物产生的次一级效应影响血液系统，是其他组织受损或系统紊乱，间接影响血液成分的结果。由于血细胞可以反映出许多化学物质对其他组织的局部或系统毒性作用，因此继发毒性可能更为常见。,6,药物对血液系统的毒性作用,一、血液系统的组成和血细胞的生成二、药物的血液毒性三、药物血液毒性评价,血液系统的组成,血液由血浆和悬浮于其中的有形成分血细胞两部分组成。,血细胞包括红细胞、白细胞和血小板。血浆中溶解有多种化学物质。,8,血液系统的组成,按容积计算，血浆占55%，其中包括：水（91%）、蛋白质（7%）、脂质（1%）、糖类（0.1%）、无机盐类（0.9%）、代谢产物：尿素、肌酐、尿酸等。,9,血细胞的功能,红细胞：运输氧及二氧化碳，主要通过红细胞中的血红蛋白来实现。白细胞：分为粒细胞（中性/嗜酸性/嗜碱性），单核细胞和淋巴细胞（T/B/NK)三大类。 白细胞是机体防御系统的重要组成部分，通过吞噬和产生抗体等方式来抵御和消灭入侵的病原微生物。 中性粒细胞和单核细胞的吞噬和游走功能很强，可以通过毛细血管的内皮间隙，从血管内渗出，游走在组织间隙中，吞噬侵入的细菌、病毒、寄生虫等病原体和换死的组织碎片。 淋巴细胞为免疫细胞，参与机体的体液免疫和细胞免疫。血小板：参与止血凝血。,10,血细胞的生成包括血液细胞的形成与分化。造血器官的演变： 卵黄囊造血肝、脾、胸腺、淋巴结造血骨髓造血出生后骨髓成为主要的造血器官，其他器官造血功能基本停止，但在特定应激情况下，肝脾可再次恢复造血功能，成为髓外造血。,血细胞的生成(hematopoiesis),11,12,血细胞的生成(hematopoiesis),干细胞（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。干细胞在不断分化的同时还能自我复制，保持自身数量相对恒定，是自我复制还是分化成为功能细胞，主要由于细胞本身的状态和微环境因素所决定。,造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带血和胎盘组织中。具有多向分化能力，多能干细胞在特定造血微环境和多种因子调节下，沿髓系或淋巴细胞系分化，先分化为各类血细胞的祖细胞，再进一步定向分化为各类成熟血细胞。造血祖细胞具有增殖能力，但缺乏多向分化能力，只能向一个或几个血细胞系定向分化，也成为定向干细胞。,血细胞的生成(hematopoiesis),13,血细胞的生成(hematopoiesis),红细胞系粒细胞单核细胞系 嗜酸性粒细胞系 噬碱性粒细胞系 巨核细胞系 淋巴细胞系,14,干细胞祖细胞原始细胞幼稚细胞成熟细胞,血细胞的生成(hematopoiesis),15,血细胞的产生过程需要一系列造血生长因子的参与和调节。造血生长因子(hemopoietic growth factor,HGF)是一系列活性蛋白，作用于骨髓造血细胞上的相应受体，促进其分化增殖和定向成熟。集落刺激因子(colony stimulating factor,CFS) 粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 单核粒细胞集落刺激因子(GM-CSF) 红细胞生成素(EPO) 干细胞因子(stem cell factor,SCF)白细胞介素(interleukin,IL)(IL1-IL11)分别刺激不同阶段造血细胞的活性，IL-3刺激所有髓系细胞。药物对产生EPO的肾小管周细胞或产生IL-3/G-CSF/GM-CSF等造血生长因子的组织细胞产生毒性时，分别导致相应血细胞生成障碍，因此某种血细胞谱系数目低于正常生理范围可以提示特定的毒理学意义。,血细胞的生成调节,16,药物对血液系统的毒性作用,一、血液系统的组成和血细胞的生成二、药物的血液毒性三、药物血液毒性评价,药物的血液毒性,对红细胞的毒性 高铁血红蛋白血症/溶血性贫血/巨幼红细胞性贫血和铁 粒幼红细胞性贫血/毒物引起的低氧血症对骨髓抑制对白细胞的毒性 粒细胞减少症/药源性白血病对血小板及止血功能的影响 血小板减少症和血小板功能障碍/出血性疾病,18,药物对红细胞的血液毒性,红细胞总量占循环血量的40-45%，作为运输的载体，主要负责氧和二氧化碳的运输，并维持血液PH的稳定。常见的化学物质对红细胞的毒性作用基本上可分为两个类型，其结果均导致红细胞运输氧的能力降低： 对血红蛋白氧结合的竞争性抑制 破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血。,19,高铁血红蛋白血症,20,氧解离曲线,血红蛋白中含二价铁(Fe2+)对化学氧化极为敏感，可以失去一个电子变为三价铁(Fe3+)，这样的血红蛋白被称为高铁血红蛋白(MetHb)， MetHb与氧的结合能力高于血红蛋白，因此MetHb的增多可以减少组织中氧气的扩散量，导致组织低氧血症。正常人血MetHb仅占血红蛋白总量的1%左右，并且较为恒定；,21,高铁血红蛋白血症,当血中MetHb量超过1%时，称为高铁血红蛋白血症(methemoglobinemia)这种病症会降低人体血液中携带氧气的能力，令此症患者血液颜色比正常人较深，甚至出现皮肤发紫/变蓝(紫绀症)，临床有蓝血人病之称。,一些氧化性药物或化学物大剂量接触可引起高铁血红蛋白血症，分直接氧化物和间接氧化物：直接氧化物主要为硝酸盐类，在体内和体外都能与血红蛋白作用，使其中的铁离子氧化。 亚硝酸异戊酯/硝酸甘油/碱式硝酸铋/硝酸银间接氧化剂大多为硝基和氨基化合物，这类化合物必须在体内转化为某些代谢产物后，才对血红蛋白有强力氧化作用。 非那西汀磺胺药苯佐卡因毛果芸香利多卡因 甲氧氯胺普伯氨喹氟他胺氨苯砜亚甲蓝化工原料苯胺在体内氧化生成苯基羟胺，其高铁血红蛋白形成作用比苯胺本身大10倍。,22,高铁血红蛋白血症,23,正常情况下，红细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)可保护红细胞膜上含巯基的酶和血红蛋白免受氧化剂的损害，GSH自身被氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSH)，而葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)催化生成的NADPH又使GSSG还原为GSH。,高铁血红蛋白血症,保护HB免受氧化剂损害，自身氧化,24,红细胞内高铁血红蛋白还原为正常血红蛋白最重要的途径为NADH在NADH-高铁血红蛋白还原酶的作用下，通过细胞色素b5将电子传递给三价铁离子。,高铁血红蛋白血症,当红细胞内血红蛋白氧化作用超过抗氧化和还原能力100倍以上，MetHb迅速增多，引起高铁血红蛋白血症。,25,高铁血红蛋白血症,血红蛋白的四聚体具有稳定的结构，但与氧的亲合能力很弱。当氧和血红蛋白分子中一个亚基血红素铁结合后，就会引起该亚基的构象发生改变，这个亚基构象的改变又会引起另外三个亚基相继发生变化、整个血红蛋白分子构象的改变，会使所有亚基血红素铁原子的位置都变得适于与氧结合，血红蛋白与氧结合的速度大大加快。,26,高铁血红蛋白血症,NADPH,溶血性贫血免疫溶血,红细胞的生成与破坏红细胞的平均寿命约为120天。变形-脆性-破损，停滞在脾和骨髓中被巨噬细胞所吞噬。药物引起的溶血性贫血是因药物增加红细胞的破坏速率。若红细胞生成速率破坏速率，则能自身代偿，不发生贫血；否则发生贫血。贫血是指单位容积循环血液内的血红蛋白量、红细胞数和红细胞压积低于正常的病理状态。药源性溶血性贫血(drug-induced hemolytic anemia,DHA)的发生主要包括免疫机制和非免疫机制（氧化溶血）,27,免疫性溶血药物引起的免疫性溶血性贫血系指某些药物通过免疫机制对红细胞产生免疫性损伤多数与药物剂量和疗程无直接相关。-甲基多巴自身抗体型青霉素半抗原型奎尼丁免疫复合物型头孢菌素非特异型,28,溶血性贫血免疫溶血,溶血性贫血免疫溶血,半抗原型（代表药物是青霉素）药物作为半抗原与红细胞膜及血清内蛋白质形成全抗原，所产生的抗体与吸附在红细胞上的药物发生反应，进而损伤破坏有药物结合的红细胞，而对正常红细胞无作用。一般均在超大剂量(1200万1500万U/d)或是肾功能较差时发生，通常于用药后710天内发作。除青霉素外，头孢菌素类由于可跟青霉素抗原产生交叉反应，因此可诱发相同病变，此外尚有四环素、甲苯磺丁脲、非那西丁和磺胺类药物等也可作为半抗原与膜蛋白质结合。,29,溶血性贫血免疫溶血,30,免疫复合物型（代表药物奎尼丁）药物首次与机体接触时与血清蛋白结合形成抗原，刺激机体产生抗体，当重复应用该药后，导致药物-抗体(免疫)复合物吸附在红细胞膜上并激活补体，破坏红细胞，产生血管内溶血，称为免疫复合物型溶血性贫血。属于此种类型的药物多达10余种，但发生率都不高。主要有睇波芬、异烟肼、利福平、奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨水杨酸、柳氮磺吡啶及胰岛素等。,溶血性贫血免疫溶血,自身抗体型（代表药物-甲基多巴）血清中抗体可与自身红细胞相互作用，但与药物存在与否无关。其作用机制可能是药物改变了红细胞膜Rh抗原的蛋白，形成能与Rh蛋白起交叉反应的抗体。此外引起此类溶血性贫血的药物还有左旋多巴、甲芬那酸(甲灭酸)、普鲁卡因胺、氯丙嗪等。非免疫性蛋白吸附型（代表药物头孢菌素）约有小于5%接受头孢菌素的病人呈现抗人球蛋白直接试验阳性，常在用药后12天发生，血浆蛋白包括免疫球蛋白、补体、白蛋白、纤维蛋白原等在红细胞膜上非特异性吸附，但尚无溶血的病例报道。严格地说，此型不属于药物引起的免疫型溶血性贫血。,31,溶血性贫血-氧化溶血,氧化溶血正常情况下机体通过保护机制使红细胞免受氧化损伤，主要有NADH-高铁血红蛋白还原酶、超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽通路等。某些外源性物质表现出加强氧化还原反应并影响细胞正常防御机制的能力，与血红蛋白之间的反应导致自由基形成，使血红蛋白、巯基酶及红细胞膜上某些蛋白质发生变性反应，诱发红细胞氧化损伤通常只有在外源性物质暴露剂量很高或有害产物分解代谢不足的情况下才会打破保护机制发生明显的氧化损害，如果细胞自身的保护机制存在缺陷则更容易发生。严重程度取决于药物剂量。一般在用药23天后发生血管内溶血，停药710天开始缓解。,32,溶血性贫血-氧化溶血,蚕豆病（6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）缺乏症）：有的人在食用或接触过蚕豆后会突发寒战、高热、面色苍白、腰酸背痛、气促、乏力、烦躁、亦可出现恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。,33,因G6PD的缺陷不能提供足够的NADPH以维持还原型谷胱甘肽的还原性，在遇到蚕豆中某种因子后更诱发了红细胞膜被氧化，红细胞膜上的磷脂分子中的不饱和脂肪酸氧化生成过氧化脂质，损害细胞膜。G-6-PD有保护正常红细胞免遭氧化破坏的作用，新鲜蚕豆是很强的氧化剂，当G-6-PD缺乏时则红细胞被破坏而致病，这种病多见于儿童，男性患者约占90%以上。,溶血性贫血-氧化溶血,原因： 1）服用“氧化性”药物如非那西丁 2）出现异常血红蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等 机制： 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽，所以氧化剂药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀海因小体（Heinz bodies）。,34,溶血性贫血-氧化溶血,硫化血红蛋白(sulfhemoglobin)生成是药物氧化损伤性溶血的共同特征，氧化变性的血红蛋白溶解性降低，形成一种称为海因茨体(Heinz body)的包涵体，结合在细胞膜表面，它是红细胞受到氧化损伤的标志。硫化血红蛋白不能逆转为血红蛋白，只能被脾脏清除。,35,氧化溶血的几种情况,非那西汀、磺胺类、氨苯砜等能引起高铁血红蛋白血症的各种氧化物也能引起氧化溶血。体内存在异常血红蛋白（血红蛋白M病、血红蛋白H病），这些血红蛋白的异常使其对氧化应激十分敏感遗传性G-6-PD缺乏，应用伯氨喹、奎宁、磺胺类或亚甲蓝等氧化性药物时，因不能及时补充NADPH，红细胞即受到氧化损伤，此种类型诱发的溶血性贫血最为常见。,36,巨幼红细胞性贫血,37,巨幼红细胞性贫血(megaloblastic anemia)是由于DNA合成障碍引起的一组贫血。药源性巨幼贫主要由干扰叶酸和VitB12吸收和利用的药物以及抗代谢药等引起。如长期应用苯妥英钠、甲氨蝶呤等影响叶酸的吸收与利用。,铁粒幼红细胞性贫血,38,血红素中铁卟啉环合成不足可导致铁粒幼红细胞性贫血(sideroblastic anemia)。骨髓有核红细胞内铁的积蓄是特征。乙醇、氯霉素、异烟肼、吡嗪酰胺等药物及锌、铅中毒等与该症相关。,毒物引起的低氧血症,一氧化碳和血红蛋白的亲和力比氧要高200-250倍，结合形成碳氧血红蛋白，直接抑制氧和血红蛋白结合，碳氧血红蛋白本身无携氧功能，还能阻碍氧合血红蛋白解离，引起低氧血症。,39,毒物引起的低氧血症,皮肤呈樱桃红色剧烈头痛恶心、呕吐、气促晕厥无力昏迷、死亡。处理：立即吸氧，以促进细胞呼吸和碳氧血红蛋白的清除，直至症状消失，严重中毒者应考虑高压氧舱治疗。注意要早期纠正血糖水平的异常以防止神经细胞受损。,40,毒物引起的低氧血症,氰化物和硫化氢中毒与线粒体内膜呼吸链中的细胞色素氧化酶的三价铁离子结合，阻止其还原成二价铁，导致传递电子的氧化过程中断，细胞因缺氧而内窒息。中枢神经系统最敏感，大剂量中毒常发生闪电式昏迷和死亡。临床首要是吸氧、常用的抢救方法是静脉注射硫代硫酸钠。,41,骨髓抑制,血液系统旺盛的增殖和再生能力：100-300万/秒。对细胞生长、DNA合成和有丝分裂有不良影响的药物容易影响造血细胞。,42,可以作用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段，也可能对所有造血细胞产生毒性作用血细胞数量及功能改变。血小板减少、粒细胞减少、全血细胞减少。分裂增殖迅速的组织也会以同样方式受到影响，如真皮细胞、胃肠道细胞等。,药物引起的骨髓抑制,可逆性、永久性血小板减少所致出血、贫血引起皮疲劳或心血管和呼吸系统生理指标改变、粒细胞减少导致各种炎症易感性提高等。若药物造成的骨髓损伤涉及髓系，首先可出现血小板减少性出血，则存在高度威胁生命的内出血危险；最严重损伤时导致再障，红骨髓减少，代之以脂肪髓，造血功能衰竭，全血细胞减少。发生率不到百万分之五，病死率达50%，生存期中位数90天。临床主要用血小板、白细胞计数等手段评价药物的骨髓抑制作用。,43,药物引起的骨髓抑制,44,氯霉素、 磺胺药、 保泰松、 氨基比林等。,抗肿瘤药物： 阿糖胞苷、甲氨蝶呤等,骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应,骨髓的抑制程度根据WHO分为0级,45,白细胞受影响最大，尤其是中性粒细胞；随着剂量的增大和时间的延长，血小板、红细胞也会受影响。,白细胞减少到1.0109/L以下，特别是粒细胞低于0.5109/L，持续5天以上，患者发生严重感染几率大大提高，且病情严重。,血小板数低于50109/L，特别是低于25109/L则有出血危险，可发生脑出血、胃肠道出血等。,药物对细胞各周期的影响,46,环磷酰胺、顺铂、亚硝基脲,骨髓抑制相对较轻，恢复较快。,氯霉素,强效抗生素，但由于引起骨髓抑制等严重不良反应，已被头孢菌素等其他抗生素所替代，极少用于全身性感染治疗。可引起剂量相关的可逆性血细胞减少，常为红细胞减少，也可伴有白细胞和血小板减少；有时会出现全血细胞减少或发展为粒细胞性白血病，氯霉素在抑制细菌蛋白质合成的同时也抑制了宿主骨髓细胞线粒体蛋白的合成。引起与用量和疗程无关的再障罕见（2-4/10万），病死率高达50%，为特异质反应。可能是因为骨髓造血细胞存在遗传代谢缺陷，对氯霉素敏感所致。,47,有机溶剂苯中毒,可致再生障碍性贫血接触高于50-70ppm的苯可导致白细胞减少，以淋巴细胞最敏感，主要是苯的代谢产物，能够作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并损害染色体。急性苯中毒多为误服或急性吸入含苯的有机溶剂所致，这些有机溶剂包括油漆、稀料、工业胶水等。慢性苯中毒是长期吸入低浓度苯及代谢产物酚类所致。急性中毒主要为中枢神经系统抑制症状。轻者酒醉状，伴恶心、呕吐、步态不稳、幻觉、哭笑失常等表现。重者意识丧失、肌肉痉挛或抽搐、血压下降、瞳孔散大，可因呼吸麻痹死亡。慢性中毒主要影响造血系统。,48,对白细胞的毒性,粒细胞减少症约占药源性血液病中的40%。中性粒细胞和单核细胞在炎症反应与宿主防御中具有重要作用。影响中性粒细胞和单核细胞的药物可能会引起感染。,49,粒细胞减少症,应考虑适当应用抗菌药物预防感染，一旦出现发热应立即给予广谱高效抗生素治疗。,氯霉素、磺胺药引起骨髓抑制。普鲁卡因胺、柳氮磺胺吡啶、奎尼丁、左旋咪唑等可通过免疫介导作用引起中性粒细胞减少。药物作为半抗原产生白细胞抗体。糖皮质激素类、乙醇可影响粒细胞的吞噬作用和对微生物的摄入。,对白细胞的毒性,50,对白细胞的毒性,药源性白血病肿瘤化疗药、氯霉素及苯等通过骨髓损伤，在特定条件下可能会导致白血病，以急性髓性白血病(AML)居多，其次是骨髓增生异常综合症(MDS)。潜伏期1-20年发病前有较长时间的贫血、白细胞减少或MDS血液学改变。一旦发生，病情迅速，对常规治疗反应差，预后不良，生存期短。肿瘤生物学过程复杂，发病机制较多样，其中以细胞遗传学异常，特别是与5号和7号染色体的缺失有关。,51,对血小板及止血功能的影响,血小板减少症和血小板功能障碍血小板生成减少/破坏增加。抗增殖剂如肿瘤化疗药对造血祖细胞特别是髓系造血干细胞的损伤，导致血小板生成减少并不少见。某些药物通过免疫介导机制使血小板抗体生成，血小板破坏增多，导致血小板减少。青霉素半抗原形成奎尼丁诱导血小板膜糖蛋白上新麦角固醇（抗原决定簇）引起抗体反应。阿昔单抗诱导血小板膜糖蛋白抗原决定簇暴露与天然抗体作用。,52,出血性疾病,抑制凝血因子合成引起血小板减少或影响血小板功能的药物；干扰凝血过程的药物；促进纤维蛋白溶解的药物凝血因子、的合成需要VitK的参与，干扰VitK从小肠吸收的药物能导致这些因子缺乏而引起出血疾病。-内酰胺类抗生素应用后出血。发生机制与血小板功能障碍有关，也干扰凝血因子合成。华法林等口服抗凝药抑制VitK环氧化物还原，阻止VitK反复利用。调脂药考来烯胺可干扰VitK吸收，影响凝血因子合成。,53,合成需要VitK的参与。,出血性疾病,灭活凝血因子静脉抗凝剂肝素。预防和治疗急性血栓形成。促进纤维蛋白溶解纤溶剂将无活性的纤溶酶转化为有活性