KRAS 野生型mCRC患者的整体治疗策略

(K)RAS 野生型mCRC患者的整体治疗策略,P-AVS-2015.04-001 Valid Until 2017.04,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,上海罗氏制药有限公司,整体治疗策略对于不可切除mCRC治疗的重要意义(K)RAS 野生型mCRC患者一线靶向治疗选择的考量因素(K)RAS 野生型mCRC患者二线及后线靶向治疗的选择,主要内容,不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长,初始可切除,手术,治愈/DFS,初始不可切除,总生存 /QoL,化疗靶向,化疗靶向,复发,不可切除,潜在可切,Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042.Zakaria S et al. Ann Surg 2007; 246:183,药物合理布局是整体治疗策略的基石,整体治疗策略对（K）RAS野生型患者尤为重要,如何考虑这位KRAS WT患者的治疗决策?,75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC,治疗目标,OS,一线二线后线,虚拟病历仅供参考,ESMO指南明确提出进行一线治疗的治疗决策时应考虑三大因素,Annals of Oncology 00 (0): iii1iii9, 2014,75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC,肿瘤生物学RAS突变状态BRAF突变状态临床表现,虚拟病历仅供参考,KRAS野生型患者中贝伐珠单抗和EGFR单抗疗效无统计学差异,PFS（）,ORR（）,OS（）,29 VS 29.9,贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗,10.1 VS 10.9,贝伐珠单抗 VS 帕尼单抗,P=0.353,58 VS 62,P=0.183,贝伐珠单抗 VS 西妥昔单抗,P=0.34,主要研究终点,1、J Clin Oncol 30: 2012 suppl 34; abstr 446 . 2、Lancet Oncol Published OnlineAugust 1, 2014 . 3、Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,对来自各随机临床试验的 5,000例患者进行荟萃分析,RAS WT患者比例从58%减少至47%,11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变),Sorich, et al. Ann Oncol 2014,+,KRAS野生型患者中仍有近20%是其他RAS突变,抗EGFR单抗对RAS突变患者疗效不佳,2.Ciardiello F, et al. 2014 ASCO Abstract 35063.Bokemeyer C, et al. 2014 ASCO Abstract 35054.Douillard JY, et al. 2013 n engl j med 369;11,新RAS突变：KRAS 外显子2野生，而外显子3、4及NRAS外显子2、3、4突变,RAS突变是使用EGFR单抗的负向疗效预测因子,80405研究证实：RAS WT患者中两种靶向药物OS无统计学差异,ITT = 意向治疗; ORR = 总缓解率; OS = 总生存期.,KRAS RAS WT OS,Chemo + 贝伐珠单抗,Chemo + 西妥昔单抗,29.0 31.2,29.9 32.0,主要研究终点：ITT人群OS,P=0.40,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.Lenz HJ, et al. 2014 ESMO Abstract 501O,对来自各随机临床试验的 5,000例患者进行荟萃分析,RAS/BRAF WT 患者比例进一步减少至40%,除RAS外，仍需考虑BRAF状态,Sorich, et al. Ann Oncol 2014;,Meta分析：BRAF突变的患者接受西妥昔单抗或帕尼单抗与单纯化疗相比不能延长OS、PFS（2015）,F. Pietrantonio et al. / European Journal of Cancer 51 (2015) 587594,OS,PFS,在(K)RAS野生型人群中贝伐珠单抗 和西妥昔单抗疗效无统计学差异EGFR单抗的使用需要更多检测 RAS并非全部,基于肿瘤特征的治疗策略需要考虑到,患者特征,肿瘤特征,75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC,虚拟病历仅供参考,QoL与mCRC患者OS呈正相关,Wong, et al. BMC Cancer 2014, 14:337,因此药物治疗应尽可能降低对QoL的影响,.SF12 评分与OS相关.,2009-2010年对160名香港mCRC患者通过完成HRQOL问卷，行Cox回归分析生活质量与OS的关系,活动能力p=0.003,体力状况p=0.009,一般情况p=0.008,患者特征,肿瘤特征,维持治疗不影响患者的生活质量,基于患者意愿的治疗策略需要考虑到,75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC,虚拟病历仅供参考,中国结直肠癌发病率：发病高峰出现在80岁左右,数据来源：2012中国肿瘤登记年报,贝伐珠单抗用于老年患者的Meta分析,Cassidy J, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136(5):737-743.,E3200,FOLFOXBEV,AVF2107g,IFLBEV,AVF2192g,FU/LV BEV,3007例,一线,二线,贝伐珠单抗组疗效与年龄无关老年患者同样获益,Cassidy J, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136(5):737-743.,综合三大因素贝伐珠单抗是该患者一线靶向治疗优化的选择,贝伐珠单抗用于老年患者同样获益且安全性良好,在(K)RAS野生型人群中，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效无统计学差异,维持治疗不影响患者的生活质量,EGFR单抗的使用需要更多检测，RAS并非全部,哪些靶向药物可用于这位患者的二线治疗?,二线治疗,75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC,一线治疗,贝伐珠单抗,抗血管生成治疗,EGFR单抗,虚拟病历仅供参考,使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成可维持肿瘤的长期控制,在人体CRC移植瘤模型中，相比于较短的治疗持续时间（3周），较长的贝伐珠单抗*治疗（持续使用），与更有效的肿瘤抑制与生存期的显著延长相关,*鼠的贝伐珠单抗替代，B20-4.1与B20-4.1.1,Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,TML研究：贝伐珠单抗跨线治疗mCRC患者有OS获益,a主要分析方法；b根据一线 化疗 (以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(9个月, 9个月)， 自末次贝伐珠单抗给药时间 (42天, 42天), 基线ECOG PS (0, 1)分层,主要研究终点：自随机起的总生存期(OS),更换化疗：Ox Iri; Iri Ox,贝伐珠单抗 + 标准一线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为基础) (n=820),贝伐珠单抗(2.5 mg/kg/w) + 标准二线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为基础),标准二线化疗(以奥沙利铂或伊立替康为基础),PD,PD,PD,随机1：1,KRAS WT,OS,4.3个月OS获益,BEBYP研究：再次印证贝伐珠单抗跨线应用的疗效,Masi, et al. ESMO 2012 (Abstract LBA17),主要研究终点：PFS,PFS,SPIRITT研究二线换用EGFR单抗不优于贝伐珠单抗跨线,主要终点： PFS次要终点：缓解率, 缓解持续时间, 至进展时间, 至缓解时间, 疾病控制率, 总生存,HR=1.01（0.68-1.50）,HR=1.06（0.75-1.49）,J Clin Oncol 30: 2012 (suppl 34; abstr 454),哪些后线治疗可用于这位患者 ?,75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC,一线治疗,贝伐珠单抗,二线治疗,贝伐珠单抗,？,三线治疗,虚拟病历仅供参考,BOND研究西妥昔单抗联合化疗用于mCRC三线治疗,主要研究终点: ORR,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2004;351:337345,该患者的整体治疗策略,75岁女性，PS:1分，KRAS 野生型不可切除的mCRC,一线治疗,贝伐珠单抗,二线治疗,贝伐珠单抗,三线治疗,四线治疗,西妥昔单抗,其他治疗,PD,PD,PD,虚拟病历仅供参考,对于不可切除mCRC、特别是(K)RAS野生型患者，优化整体治疗策略是患者获得长期生存的基石一线药物选择需考虑肿瘤特征、患者特征和患者意愿贝伐珠单抗一线治疗不受(K)RAS状态、年龄等因素的影响抗血管生成药物的跨线研究获益一致对于KRAS野生型患者，贝伐珠单抗的整体治疗策略能带来更多获益,总结,初始不可切除的mCRC患者,贝伐珠单抗+标准化疗方案A*,PD,贝伐珠单抗+标准化疗方案B*,其他治疗,*以5-FU为基础的化疗NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Colon Cancer, Version 2. 2015.,PD,mCRC治疗策略,完整处方资料详见产品说明书 修改日期：2013年01月21日警告胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症和出血 【药品名称】 通用名： 贝伐珠单抗注射液 商品名： 安维汀, Avastin 英文名： Bevacizumab Injection【适应症】 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。【规格】 100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度为25mg/ml，装量为4ml。400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度为25mg/ml，装量为16ml。【用法用量】总则 贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展为止。转移性结直肠癌（mCRC） 贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次。【不良反应】最严重的药物不良反应是：胃肠道穿孔出血，包括较多见于 NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血动脉血栓栓塞临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。【禁忌】贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者：产品中的任何一种组份；中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。【批准文号】进口药品注册证号：100mg（4ml）/瓶： S20120068；400