章 镇静催眠药和抗癫痫药药学

镇静催眠药和抗癫痫药,第四章,2,本章学习要求,了解镇静催眠药和抗癫痫药的作用机制、发展过程及新进展；熟悉巴比妥类药物和苯并氮杂卓类药物的构效关系和体内代谢；熟悉替马西泮、劳拉西泮、佐匹克隆、美沙唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、异戊巴比妥、卤加比，拉莫三嗪和扎来普隆的结构和临床用途；,3,掌握镇静催眠药和抗癫痫药的类型；掌握地西泮、奥沙西泮、三唑仑，酒石酸唑吡旦、苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠和卡马西平的结构、理化性质、体内代谢及临床用途；掌握地西泮的合成方法。,4,第一节,镇静催眠药,镇静催眠药的分类,巴比妥类（第一代）苯二氮卓类（第二代）非二氮卓类（第三代）褪黑激素受体激动剂（21世纪初）,苯二氮卓类镇静催眠药,结构通式：,具有1，4-苯并二氮卓母核。,地西泮Diazepam,主要用于镇静催眠、抗焦虑，还可用于抗癫痫和抗惊厥。,苯二氮卓类镇静催眠药的共性。,4,5位开环是可逆性反应，在酸性条件下，发生水解开环，当pH到碱性时可以重新环合。尤其是当7位有强吸电子基团或1,2位有并合环（如硝基、三唑环等）存在时，4,5位重新环合特别容易进行。因而这些药物的生物利用度高，作用时间长。,地西泮的合成,地西泮的活性代谢产物。作用强度与地西泮相同,但毒副作用小。对焦虑，紧张，失眠均有效，还能控制癫痫大发作和小发作。,奥沙西泮 Oxazepam,可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物，如地西泮。,体内半衰期较长，作用较强，均无明显的副作用。,艾司唑仑（Estazolam）,阿普唑仑（Alprazolam）,三唑仑（Triazolam）,代谢稳定性增加，提高了与受体的亲和力，活性显著增加。,为了减少4,5开环代谢，可在4,5位并入四氢噁唑环，在体外无效，在体内其含氧环可在代谢过程中除去，重新得到4,5双键而产生药效。,美沙唑仑（Mexazolam）,在体外无效，在体内其含氧环可在代谢过程中除去，重新得到4,5双键而产生药效，为前体药物。,19,构效关系,具有5-苯基-1，4-苯并二氮卓-2-酮的基本结构；,A环多为苯环，与受体疏水键相互作用。7位引入吸电子基，活性明显增强，次序为：NO2 Br CF3 Cl。（如硝西泮）,20,B环的3位引入手性碳后产生活性的差别。,5位的苯环是产生药效的重要基团。2位引入体积小的吸电子基团（如F，Cl）可使生物活性增强。,21,在1，2位并入杂环（三氮唑），可增加药物的稳定性，提高与受体的亲和力，活性显著增加（如艾司唑仑）,苯环（A环）用生物电子等排体（如噻吩等）置换，保留较好的生物活性（如溴替唑仑）,22,4,5位双键是重要的药效团，如饱和可导致活性降低；并入含氧的四氢噁唑环，增加药物的稳定性。,地西泮的代谢,苯二氮卓类药物的作用机理,该类药物的作用机理与GABA神经能递质有关。 GABA是中枢神经系统重要的抑制性神经递质，介导了大约40%的抑制性的神经传导。,GABAA的亚基上有特异的苯二氮卓类的结合位点，常被称为苯二氮卓受体。 苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，形成苯二氮卓-Cl-通道大分子复合物，增加氯离子通道的开放频率，增加受体与GABA的亲和力，增强了GABA的作用，从而产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥等药理作用。苯二氮卓类被称为GABAA受体激动剂（GABAA Agonists）。,非苯二氮卓类GABAA受体激动剂,一、吡咯酮类( Pyrrolone ),催眠作用迅速，并可提高睡眠质量，被称为“第三代催眠药”。,佐匹克隆（Zopiclone）,二、咪唑并吡啶类（Imidazo pyridine）,唑吡坦（Zolpidem）,选择性高，对BZ1（1）受体的亲和力强于BZ2（2），故作用强而副作用低。,扎来普隆（Zaleplon）,属于吡唑并嘧啶的衍生物 。半衰期短，有显著的首过效应，生物利用度大约30。,30,褪黑激素受体激动剂,31,32,33,第三节 抗癫痫药,一、抗癫痫药的分类,巴比妥类巴比妥的同型物苯二氮卓类二苯并氮杂卓类 GABA类似物 脂肪羧酸类 磺酰胺类,巴比妥酸的衍生物。,1、巴比妥类,巴比妥酸（Barbituric Acid）,本身无生理活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。,苯巴比妥（Phenobarbital）,为长时间的巴比妥类药物，过去用作催眠镇静，目前主要治疗癫痫大发作。,苯巴比妥的理化性质,具有弱酸性，能溶解于氢氧化钠溶液中，生成钠盐，可溶于水作注射用药。,苯巴比妥钠,苯巴比妥钠的不稳定性,容易吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀，因此苯巴比妥钠不宜与酸性药物配伍。,水溶液放置过久易水解，产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。因此，苯巴比妥钠盐制成粉针供药用，临用时溶解。,巴比妥类药物的构效关系,属于结构非特异性药物。其作用的强弱和快慢与药物的解离常数（pKa）及脂溶性（脂水分配系数）有关；作用时间的长短与5位上的两个取代基在体内的代谢过程有关。,巴比妥类药物的作用机理,过去最为流行的理论认为，该类药物通过阻断脑干网状结构上行激活系统的传导机能，使大脑皮质细胞从兴奋转入抑制，而产生镇静作用。,目前新的研究认为，该类药物可作用于-氨基丁酸（GABA）系统。巴比妥类药物与GABA受体-Cl离子通道大分子表面的特殊受点作用，形成复合物，使复合物的构象发生改变，影响与GABA偶联的Cl离子通道的传导,延长氯离子通道的开放时间，延长了GABA的作用。,2巴比妥类同型物,苯妥英（Phenytoin）,属于乙内酰脲类药物,苯妥英的性质,水溶液呈碱性，露置于空气中吸收二氧化碳析出白色游离的苯妥英，所以苯妥英钠及其水溶液都应密闭保存或新鲜配制。为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对癫痫小发作无效。,苯妥英钠的特点,3、二苯并氮杂卓类,卡马西平（Carbamazepine）,主要用于苯妥英钠等其它药物难以控制的癫痫大发作、复杂的部分性发作或其它全身性发作。,4、GABA类似物,癫痫发作的原因之一是-氨基丁酸（GABA）系统失调，GABA含量过低，抑制性的递质减少所引起的。从GABA的结构出发，设计GABA类似物作为GABA转氨酶（GABA-T）的抑制剂。,51,52,53,卤加比（Halogabide）,是一种拟-氨基丁酸药。体内代谢可生成二苯甲酮衍生物、-氨基丁酰胺及-氨基丁酸，故可看作外源性-氨基丁酸，或GABA的前体药物。对肝脏毒性较大，长期用药使转氨酶升高，故要慎用。,丙戊酸钠（Sodium valproate）,生物利用度近100%。广谱抗癫痫药，主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作。 对肝脏有损害，有致畸的报道，孕妇应慎用。,5、脂肪羧酸类,6、其他结构类药物,拉莫三嗪（Lamotrigine）,一种新型的抗癫痫药，对部分癫痫发作和继发性全身发作极为有效，而对原发性全身性大发作效果较差。 有效地抑制脑内兴奋性物质，如谷氨酸、天门冬氨酸等的释放，从而产生抗惊厥作用。,思考题,为什么苯巴比妥钠要做成粉针剂？为什么巴