2014隋忠国基因导向的个体化用药在我院的开展1

基因导向的个体化用药在我院的开展,青岛大学附属医院药学部 隋忠国,主要内容,Preventive 预防,participatory 参与,Personalized 个体化,P1,P2,P4,P3,Predictive 预测,疾病率DNA 序列定期体检,生活方式的改变和避免危险因素疫苗疗养重点在提前干预,根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和合适的剂量，开发针对独特遗传变异人群的药物,病人了解疾病并 参与用药选择,个体化医学4P医学中的先行领域,个体化用药需要考虑的因素,药物基因多态性,基因多态性(SNP),药物靶标相关基因,药物转运体,药物代谢动力学,个体药物效应的差异,药物代谢酶,药物效应动力学,一、我院个体化给药开展概况,目前开展工作,2012.9.5成立中南大学湘雅医学检验所青岛分中心,本检验所汇集了中南大学湘雅一流的专业技术力量与高端医疗资源，整合了个体化医学倡导者工程院院士周宏灏领衔的个体化医学研究团队，为社会提供权威的常规医学检测服务 目前专业于基因导向肿瘤、糖尿病、高血压、心脑血管疾病等个性化药物治疗的临床研究、应用和推广,测序仪,生物安全柜,基因芯片检测仪,个体化给药,治疗药物监测：承担胶东半岛绝大多数的免疫抑制剂、抗癫 痫药等的血药浓度监测，每年监测人数达4000 余例次 根据监测结果进行个体化给药指导服务,高效液相色谱仪,Vival_E 临床化学分析系统,测定9种维生素： VitA、VitB1、VitB2、VitB6、VitB9、VitB12、VitC、VitD、VitE,维生素检测仪的引进与维生素治疗的个体化,主要开展项目,肿瘤基因检测与个体化用药,2,药物代谢酶基因检测与个体化用药,1,痛风病基因检测与个体化用药,4,乙肝病毒基因检测与个体化用药,3,具体的检测项目,具体的检测项目,我院开展的检测案例,检测报告,涉及基因,各基因所占的份额（除CYP3A4）,共创造近400万的经济效益,学术水平,目前承担,湘雅药学专家来我院学术交流,人才培养,聘请中南大学临床药理研究所副所长刘昭前教授为我院特聘教授，指导我院药学人员从事基因导向的个体化医学研究,对我院研究生进行联合培养，建立长期的硕士、博士、博士后培养计划,二、个体化给药实例,痛风患者的基因检测和个体化给药,别嘌呤醇为次黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够减少尿酸合成并降低血中尿酸浓度，是治疗痛风的首选药物。但该药引起的严重药疹临床屡见报道，是最易引起严重药疹的药物之一。,非布司他为2-芳基噻唑衍生物，是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。价格较别嘌呤醇高。,安全,经济,HLA-B*5801等位基因与别嘌呤醇药物引起严重不良反应具有统计学关联性。,Meta analysis图,HLA-B*5801等位基因检测与个体化用药流程,患者初次门诊,HLA-B*5801等位基因检测,患者复诊,患者用药,别嘌呤醇（HLA-B*5801阴性）,非布司他（HLA-B*5801阳性）,HLA-B*5801位点的检测与用药：,HLA-B*5801：非布司他片其余：别嘌呤醇片,指导用药例数：,检测前用别嘌呤醇的药疹比例大于10%，检测后从2013.9至今只发生1例,肾移植患者FK506个体化给药,Ln(剂量)=0.4639*CYP3A5基因型+0.2217*rs3804410-0.0146*年龄+0.0771*种族-0.2537*抑制剂+1.6549CYP3A5基因型： 0=*3/*3； 1=*1/*3； 2=*1/*1种族：1=白种人； 2=西班牙人； 3=非洲人/美国人； 4=亚洲人； 5=其他抑制剂： 1=克霉唑/氟康唑/硝苯地平/地尔硫卓/罗西那韦； 0=其他Rs3804410: 0=T/T；1=C/T；2=C/C 每月约对5例患者实现个体化给药,目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物,快代谢型（EM）,中间代谢型（IM）,慢代谢型（PM）,突变型杂合子,奥美拉唑临床用药指导,快代谢患者可能出现奥美拉唑疗效不佳，而慢代谢患者疗效较好快代谢型患者：建议在药品说明书安全剂量范围内，适当加大奥美拉唑用药剂量，以提高疗效对于慢代谢型患者：可按常规剂量给药对于中间代谢型患者：建议加强临床监测，常规给药,治疗窗窄，代谢产物有肝毒性通过CYP2C9、2C19代谢服药期间，血浓监测、肝功检查CYP2C19基因型与丙戊酸代谢密切相关，对于慢代谢型患者应给予小剂量丙戊酸，以减少药物不良反应,丙戊酸临床用药指导,氯吡格雷临床用药指导,氯吡格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能下降弱代谢型的急性冠状动脉综合征或接受经皮冠状动脉介入治疗治疗的患者，常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件率较正常代谢型患者上升对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,CYP2C19,活化,氯吡格雷临床用药指导,慢代谢型患者出现氯吡格雷抵抗的风险非常高对于慢代谢患者，调整治疗方案：可考虑使用双倍负荷剂量（600mg）和双倍维持剂量（150mg）改用其它抗血小板药物治疗，例如普拉格雷 PCI效果不佳者，可考虑改做搭桥手术，并服用其它抗血小板药物同时应加强临床监测（血小板抑制率）,硝酸甘油,舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法；但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效；目前尚无法统计有多少人因服用硝酸甘油无效而死亡。,以往国内外医学界一直认为硝酸甘油对部分病人疗效不佳是因其“耐药性”所致；硝酸甘油耐受/硝酸甘油抵抗；,事实并非如此！,基因多态性！,硝酸甘油临床用药指导,ALDH2 *2携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增加；ALDH2 *2携带者在中国约占30-50%，比重大；建议患者在使用硝酸甘油前进行ALDH2基因检测，*2携带者建议慎用或不用硝酸甘油，改用其它药物。,Yifeng Li，etc. J Clin Invest. 2006 Feb;116(2):506-11,舌下含服硝酸甘油片是抗冠心病心绞痛急性发作的常规首选方法，但该药的临床有效性常因人而异，有的人服用之后并无疗效。,ALDH2与酒精代谢,酒精进入体内后的代谢途径： 酒精乙醛 乙酸二氧化碳和水排出体外 乙醛是醉酒的元凶，它的毒性是酒精的30倍，能导 致肝脏损害，诱发脂肪肝，肝硬化，甚至癌症！乙醛在体内的清除快慢由“酒精基因”ALDH2决定。,ALDH2,临床检测ALDH2基因型的意义,指导临床正确使用硝酸甘油，减少用药无效导致的意外死亡揭示个体酒精代谢解毒能力的不同提示重大疾病的高危倾向,急性淋巴性白血病（ALL）是小儿白血病中最常见的一类基因检测可确定小儿白血病的亚型，从而有助于及时和正确的诊断小儿白血病治愈率由1960s的4%提高到现在的80%,基因检测和依据基因型的化疗药物治疗对小儿白血病生存率的影响,New England Journal of Medicine, 2006, 200l;,个体化给药使ALL治愈率显著提高,基因测试有助于确定小儿白血病的变异基因，帮助医生选择合适的药物种类和剂量。,TPMT多态性对6-MP代谢和毒性的影响,6-巯基嘌呤(6-MP),硫唑嘌呤,非酶代谢,硫尿酸,巯基嘌呤,次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶,硫基次黄嘌呤单磷酸盐 (6-TIMP),甲巯基嘌呤(6-MMP),硫鸟嘌呤核苷酸 (6-TGN),TPMT,内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶 IMPDH,与 DNA/RNA整合骨髓毒性,肝毒性,黄嘌呤氧化酶XO,TPMT,我院开展TPMT基因型检测,460 位GA、AA 基因型，719 位AG、GG 基因型患者使用6-巯基嘌呤（6-MP）、6-硫鸟嘌呤（6-TG）和硫唑嘌呤（AZA）时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用,我院开展MTHFR-677基因型检测,CT、TT 基因型可以导致酶活性显著下降，而酶活性降低的患者更易发生MTX 相关的毒副反应患者使用甲氨蝶呤时发生毒副作用的风险较低，可以考虑使用,与小儿血液科合作,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI （吉非替尼，厄洛替尼）,mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 ),凋亡,增殖,EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗,我院开展EGFR基因型检测,患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效较好，可以考虑使用患者使用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼、厄洛替尼治疗疗效欠佳，不推荐使用,乙肝病毒基因P区,随着核苷类似物拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV)、替比夫定（LDT)临床治疗方案的不断优化，核苷类似物对慢性乙型肝炎的疗效已得到肯定。但目前所有口服核苷类似物，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）在治疗过程中均可出现耐药性，耐药株的存在给乙肝的治疗带来了极大的困难,长期应用核苷类似物可出现与药物相关的耐药变异，不同抗病毒药物应用后发生的耐药变异主要集中于DNA多聚酶的P区应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异；应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现M204I变异变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，病情可能因此加重,乙肝病毒基因P区,我院开展乙肝病毒基因P区检测,1.用拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦疗效差，建议使用阿德福韦2.对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、恩替卡韦、阿德福韦不耐药,与消化科、感染性疾病科合作,别嘌呤醇与HLA-B,别嘌呤醇是目前临床广泛使用的唯一一个抑制尿酸合成的抗痛风药，广泛用于治疗高尿酸血症相关的疾病，如痛风、Lech-Nyhan 综合征、多发性的肾结石。临床应用中发现其诸多不良反应，其中最常见的不良反应为皮疹随着人类基因组学和药物基因组学研究的不断深入，一些药物所致严重皮肤反应与人类白细胞抗原B（human leucocyte antigen-B，HLA-B）基因多态性的关系得到了揭示,我院开展HLA-B基因检测,临床研究表明HLA-B*5801 与别嘌呤醇所致Stevens-Johnson 综合症，中毒性表皮坏死松解症显著相关如患者携带HLA-B*5801 等位基因，不建议使用别嘌呤醇,银屑病易感基因1候选基因1,银屑病易感基因1 候选基因1（psoriasis susceptibility 1 candidate 1，PSORS1C1）与HLA-B 基因均位于第6染色体短臂上（6p21.3）研究证实，HLA-B*5801 与PSORS1C1 基因rs9263726 位点（野生G，突变A）突变连锁不平衡一条染色体上的两个或多个标记SNP 离的越近，他们在DNA 修复或者复制过程中分开的概率就低,我院开展PSORS1C1基因检测,PSORS1C1 的突变与HLA-B*5801 具有连锁不平衡关系,下一步发展方向,扩大检测涉及的药品范围美国FDA提出近160种药物与基因