高教氨基2015

第四十一章氨基糖苷类抗生素,The Aminoglycosides,教学要求,掌握：氨基糖苷类抗生素的理化性质、抗菌机制、体内过程、不良反应等方面的共性。熟悉：链霉素、庆大霉素、阿米卡星等抗菌谱、适应证及不良反应。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似 （二）体内过程相似 （三）抗菌谱相似 （四）抗菌机理相似 （五）耐药性相似 （六）不良反应相似,六 个 相 似,（一）化学结构,氨基糖苷： 2-3个氨基糖+氨基环醇（苷元）,（二）体内过程 1. 吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用 于肠道感染和肠道消毒； 2. 分布 血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3. 消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄,（三）抗菌谱相似 1. G-菌 对需氧G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强 对G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 链球菌：无效 3. 结核杆菌 链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4. 肠球菌、厌氧菌：无效,2. G+球菌,抗菌特点,仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效与-内酰胺类“繁殖期杀菌药”协同，但不可混合给药杀菌作用呈浓度依赖性，具有首次接触效应(FEE)具有明显抗生素后效应(PAE),相关链接-PAE与合理用药,抗菌药物给药时希望血药浓度要高于MIC或MBC的传统给药模式受到PAE理论的挑战。对于PAE较长的抗菌药物，即使经过45个t1/2，但由于对细菌的抑制作用仍持续，故可根据血药浓度大于MIC或MBC时的PAE，延长给药间隔时间，减少给药次数，这样既保证疗效又降低不良反应，如氨基糖苷类抗生素可采用一日剂量单次的给药方案。,（四）抗菌机制相似 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 1.起始阶段：抑制30S亚基和50S亚基形成70S始 动复合物； 2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位 歪曲，mRNA错译，阻止移位； 3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止 70S 亚基的解离。,（五）耐药机制 1.产生钝化酶，如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 2.细胞膜通透性下降，如酮绿假单胞菌对链霉素耐药 3.抗生素靶位的修饰，如结核杆菌对链霉素耐药 （链霉素特有）,（六）主要不良反应,耳毒性肾毒性神经肌肉阻断过敏反应,耳毒性,3月3日全国“爱耳日”,耳毒性：,前庭功能损害耳蜗听神经损害,前庭功能损害,头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心呕吐和共济失调新霉素卡那霉素链霉素西索米星阿米卡星庆大霉素 妥布霉素奈替米星依替米星,耳蜗听神经损害,耳鸣、听力减退和永久性耳聋，并可发生于停药数周以后，一旦听力丧失，及时停药也不可能恢复新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素 妥布霉素奈替米星链霉素依替米星,耳毒性注意事项,6岁以下儿童、孕妇和65岁以上老人禁用询问早期症状(眩晕、耳鸣)，检查听力避免与其他耳毒性药物合用(高效利尿药、万古霉素)对老年人、肾功能不良患者、使用高剂量和（或）长疗程者，宜血药浓度监测,肾毒性,可逆蛋白尿、管型尿、血尿；氮质血症、肾功能衰竭新霉素卡那霉素庆大霉素 妥布霉素奈替米星链霉素依替米星,肾毒性注意事项,*避免与其他肾毒性药物合用（高效利尿药、第一代头胞菌素、万古霉素等）*老人、肾功能不全者慎用，监测血药浓度,神经肌肉阻断作用（1）与剂量及给药途径有关（严禁静注）（2）机理:钙；ACh。（3）抢救:钙剂新斯的明（4）新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素 妥布霉素依替米星（5）注意合并用药，合用肌松剂、全麻药时需慎重,过敏反应：尤链霉素表现： 皮疹、药热、过敏性休克等 特点： 过敏性休克发生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮试 （2）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素,二、常用氨基糖苷类抗生素,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 【抗菌谱】对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 【耐药性】易耐药，停药后不易恢复。,链霉素（Streptomycin）,链霉素 Streptomycin,【临床应用】（1）兔热病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 【不良反应】 耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为神经肌肉阻断，过敏性休克，亦有肾毒性，已少用,链霉素（Streptomycin）,庆大霉素 Gentamicin 临床最常用的氨基糖苷类抗生素 【抗菌谱】对G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无【耐药性】耐菌株逐渐增加，但耐药时间短，停药后易恢复。,【临床应用】 （1）一般G-杆菌感染首选 （2）铜绿假单胞菌感染：+ 羧苄 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （5）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 【不良反应】耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,未告知+超量服用庆大霉素糖浆幼儿感音性耳聋 医院为不能证明与损害后果无关“买单”,妥布霉素 Tobramycin,1.抗菌谱与庆大霉素相似,但对铜绿假单胞菌作用庆大2-4倍，对其它G-杆菌作用次于庆大霉素。2.主要用于G-杆菌尤其是铜绿假单胞菌感染，以及耐药金葡菌感染。3.耳、肾毒性或=庆大霉素；肾毒性（庆大霉素）,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,小结（一）,1.氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2.氨基糖苷类抗菌谱 3.氨基糖苷类抗菌机理 抑制蛋白质的合成4.氨基糖苷类不良反应(四个)主要不良反应5.肌毒性的抢救措施 新斯的明 + 钙剂6.过敏性休克的抢救措施 葡萄糖酸钙 + 肾上