Pharmacology Chapter 27颜光美药理学 抗动脉粥样硬化药.ppt

第27章抗动脉粥样硬化药Chapter27Antiatheroscleroticdrugs大连医科大学李淑媛 目录 概述 常用药物 HMG CoA还原酶抑制剂 其他调血脂药 影响胆固醇吸收和转化的药物 影响脂蛋白合成 转运及分解的药物 复习思考题 洛伐他汀 考来烯胺 吉非贝齐 烟酸 普罗布考 多烯脂肪酸 VitaminE 动脉粥样硬化 atherosclerosis AS 主要表现为受累动脉内膜脂质沉积 单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等 形成泡沫细胞 脂纹和纤维斑块 引起血管壁硬化 管腔狭窄和血栓形成 从而导致冠心病 脑血管病和周围血管病 血脂是血浆中所含脂类的总称 包括 游离胆固醇 freecholesterolFC 胆固醇酯 cholesterolesterCE 甘油三酯 triglyceride TG 磷酯 phospholipid PL 等它们在血浆中分别与载脂蛋白结合形成血浆脂蛋白 易于转运和代谢 主要是指血浆中CM VLDL和LDL高于正常值 1970年世界卫生组织将其分为六型 型 原发性高乳糜微粒血症 a型 家族性高脂蛋白血症 包括杂合子家族性高脂蛋白血症和纯合子家族性高脂蛋白血症 b型 家族性复合型高脂蛋白血症 型 家族性异常 脂蛋白血症 型 家族性高三酰甘油血症 型 混合性高三酰甘油血症 通常 型均能引起动脉粥样硬化 高脂血症 hyperlipemia 或高脂蛋白血症 hyperlipoproteinemia AS的治疗早期或轻症患者多采用饮食疗法 低胆固醇和低动物脂肪食物 限制热量的摄入 并辅以适当的体力劳动和体育锻炼 上述疗法无效或较重患者可应用药物 介入疗法 外科手术或基因治疗等手段 具有抗AS作用的药物统称为抗动脉粥样硬化药 antiatheroscleroticdrugs 目前常用的主要是调血脂药 lipidregulators Lipidregulators 通过调整血浆脂质或脂蛋白的紊乱治疗高脂血症及产生抗AS作用 调血脂药按作用机制不同可分为 HMG CoA还原酶抑制剂 影响胆固醇吸收和转化的药物 影响脂蛋白合成 转运及分解的药物 Lovastatin pravastatinandsimvastatin fluvastatin atorvastatinareinhibitorsof3 hydroxy 3 methylglutaryco enzymeA HMGCoA reductase ThesedrugsreversiblyinhibittheenzymeHMGCoAreductase whichcatalysestherate limitingstepinthesynthesisofcholesterol ThedecreaseincholesterolsynthesisincreasesthenumberofLDLreceptors thusdecreasingLDLlevels ThesedrugshavebeenshowntoreducebloodcholesterolinpatientwithtypeIIhyperlipidaemia HMGCoAreductaseinhibitorsreducetheriskofcoronaryarterydisease SideeffectofLovastatinandsimvastatininclude nausea headache constipationordiarrhea rashorreversiblemyositis Lovastatinandsimvastatinshouldnotbegiventopeoplewhoarepregnantorbreast feeding orwhohaveliverdiseaseorporphyria HMG CoAreductaseinhibitors 3 羟 3 甲戊二酸单酰辅酶A HMG CoA 还原酶抑制剂亦称他汀类 statins 药物 1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得 是目前治疗高胆固醇血症的新型药物 其中美伐他汀 mevastatin 和洛伐他汀 lovastatin 是从真菌培养物中分离而来的 普伐他汀 pravastatin 和辛伐他汀 simvastatin 为人工半合成品 氟伐他汀 fluvastatin 和阿伐他汀 atorvastatin 是新近人工合成品 除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床 HMG CoA还原酶抑制剂 1 调血脂作用本药对肝脏有高度的选择性 口服后能剂量依赖性地降低血浆TC和LDL C水平 大剂量时可降低血浆TG水平和略升高HDL C水平 但作用不如苯氧酸类 久用可促使动AS斑块消退 减轻冠状动脉狭窄的程度 作用机制是化学结构中开环羟基酸部分与HMG CoA的化学结构十分类似 因此 可于胆固醇合成的早期阶段 竞争性地抑制HMG CoA还原酶 HMG CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶 抑制其活性可阻抑肝细胞合成胆固醇 使胆固醇含量减少 2 对血管平滑肌的作用Lovastatin能抑制血管平滑肌细胞的增殖 迁移和减少胶原纤维的合成 为该类常用药物中作用较强者 机制可能与其增强某些抑制性蛋白的表达 调节血管平滑肌细胞内Ca2 含量等有关 药理作用及机制 口服后 30 被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸 2 4h作用达高峰 血浆蛋白结合率为95 主要分布于肝脏 其次为肾 脾 睾丸 肾上腺等 83 经胆汁排泄 t1 2约3h 体内过程 本类药主要用于治疗原发性高胆固醇血症 杂合子家族性高胆固醇血症和以胆固醇增高为主的混合型高脂血症 也可用于治疗 b型 型 混合型和继发性高脂蛋白血症 必要时可与胆汁酸螯合剂合用以增强其降低胆固醇的效应 对较严重的高三酰甘油血症和乳糜微粒症疗效差 对纯合子家族性高脂血症无效 临床应用 一般剂量无严重不良反应 少数患者有胃肠道反应 头痛或皮疹 约2 的患者有血清转氨酶升高 在治疗后3 12个月增高显著 停药后可恢复正常 故应长期监测肝功能 如转氨酶值高于正常3倍应停药 极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高 多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸 吉非贝齐的患者 其中有些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭 出现这种情况应立即停药 活动性肝炎 肝功能不全者禁用 因使动物致畸 孕妇和育龄妇女禁用 不良反应 普伐他汀 pravastatin 本身具有开环结构 因此 起效快 长期治疗药效稳定 树脂类药物的吸附反应可降低本药的生物利用度 故联合应用时 应间隔一定时间 辛伐他汀 simvastatin 为lovastatin的衍生物 本身无活性 口服吸收后转化为 羟基酸才具活性 其降低TC和LDL C的作用比lovastatin强 其他同类药 氟伐他汀 fluvastatin 其吲哚环模拟HMG CoA还原酶的底物 竞争性抑制该酶的活性 使胆固醇的前体甲羟戊酸生成减少 而其甲羟戊酸内酯链则模拟酶促反应产物甲羟戊酸 干扰后者合成胆固醇 不良反应与pravastatin类似 但与环孢素 地高辛 华法林 抗高血压药 H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合用比其他他汀类药安全 阿伐他汀 atorvastatin 为新合成的最有效的他汀类药 与大多数statins药不同 该药对纯合子家族性高脂蛋白血症仍然有效 不良反应轻 最常见的是胃肠道反应 与剂量无关 Cholestyramineandcolestipolhavebeenshowntodecreasetherateofmortalityfromcoronaryarterydisease Basicanionexchangeresinsactbybindingbileacidsintheintestine thuspreventingtheirreabsorptionandpromotinghepaticconversionofcholesterolintobileacids ItincreaseshepaticLDLreceptoractivity thusincreasingthebreakdownofLDL cholesterol PlasmaLDL cholesterolisthereforelowered Bile acid bindingresinsareespeciallyusefulwhenelevatedcholesterolisduetohighLDLconcentration TheyarealsousedinpatientsinwhomtypeIIaandIIbhyperlipidaemiaisnotrespondingtodietorothercontrolmeasures anddiarrhea Bile acid bindingresins Cholestyramineisusedintheprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged35 59yearswithprimaryhypercholesterolaemia Italsorelievespruritusassociatedwithpartialbiliaryobstructionandprimarybiliarycirrhosis Bile acid bindingresinsarenotabsorbed andthereforehaveveryfewsystemicsideeffects Sideeffectinclude nauseaandvomiting constipation heartburn abdominalpainandflatulence andaggravationofhypertriglyceridaemia Theymayinterferewiththeabsorptionoffat solublevitaminsandcertaindrugs Bile acid bindingresinsshouldnotbegiventopatientswithbiliaryobstruction 胆固醇在体内代谢的主要去路是在肝脏内转化为胆汁酸 其中约95 可被重吸收形成肝肠循环 胆固醇生成胆汁酸的过程需 羟化酶催化 胆汁酸能反馈性抑制此酶活性从而减少胆汁酸的合成 本类药物作为阴离子交换树脂 口服后不被消化道吸收 在肠道内与氯离子和胆汁酸进行离子交换 形成胆汁酸螯合物 从而阻断胆汁酸的重吸收 间接降低血浆和肝脏中胆固醇的含量 常用药物有考来烯胺和考来替泊 影响胆固醇吸收和转化的药物 Colestyramine 消胆胺 降脂树脂1号 为碱性阴离子交换树脂 不溶于水 1960年被发现并成功地用于高脂蛋白血症的治疗 Colestyramine口服后 在肠道内不被吸收 以三甲苯甲铵基发挥离子交换作用 与胆汁酸结合后 阻断胆汁酸的肝肠循环 并增加其在肠道的排泄 因此 可解除胆汁酸对肝细胞微粒体 羟化酶的抑制 加速胆固醇转化为胆汁酸 同时 因肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸 故其与胆汁酸络合后 也影响了外源性胆固醇的吸收 以上作用均可使血浆和肝脏中胆固醇水平降低 与普罗布考合用 具有降脂协同作用 且不良反应减少 考来烯胺 colestyramine Colestyramine是目前最安全的降胆固醇药物 本药主要治疗 a型高脂蛋白血症 选择用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症 降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的危险性 可与烟酸或HMG CoA还原酶抑制剂合用 本药对纯合子家族性高脂血症无效 同类药物考来替泊 colesipol 又称降胆宁 降脂树脂 号 作用 临床应用同colestyramine 临床应用 不良反应较多 常见 恶心 腹部不适 便秘及碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高 干扰脂溶性维生素 如维生素A D K 叶酸及铁 镁 锌的吸收 大剂量可产生脂肪痢 骨质疏松和增加出血的倾向 久用可引起高氯性酸血症 不良反应 树脂可影响多种药物的吸收包括 叶酸 青霉素G 氢化可的松 铁剂 对乙酰氨基酚 噻嗪类等 普萘洛尔 保泰松 万古霉素 苯巴比妥 双香豆素类及各种洋地黄制剂等 如需合用 应在服用树脂前1h或后4h服用上述药物 药物相互作用 Fibratesincludeclofibrate bezafibrate andgemfibrozil Thesearebroad spectrumlipid modulatingagentsthatareineffectiveinpatientswithelevatedcholesterolbutnormaltriglycerideconcentrations Fibratesworkinseveralways asfollows stimulationoflipoproteinlipase thusreducingthetriglyceridecontentofVLDLsandchylomicrons stimulationofhepaticLDLclearance byincreasinghepaticLDLuptake reductionofplasmatriglyceride LDL andVLDLconcentration andincreaseofHDL cholesterolconcentration GemfibrozildecreaseslipolysisandmaydecreaseVLDLsecretion Fibrates FibratesareusedintypeIIa IIb III IV andVhyperlipidaemia ifpatientsdonotrespondtodietaryprimarypreventionofcoronaryheartdiseaseinmenaged40 55yearswithhyperlipidaemiawhohavenotrespondedtodietandothermeasures Sideeffectsoffibratesinclude Myositis likesyndrome especiallyifrenalfunctionisimpaired Gldisturbances Dermatitis pruritus rashandurticaria Headache dizziness blurredvision Fibratesshouldbetakenwithorafterincidenceofcoronaryheartdiseaseinmenwithhyperlipidaemia Gemfibrozil口服后能明显降低血浆VLDL和TG浓度 中等强度降低血浆TC和LDL 胆固醇浓度 升高HDL水平 作用机制尚未完全阐明 目前认为 抑制脂肪酸合成的限速酶 即乙酰辅酶A羧化酶 减少脂肪组织释放脂肪酸 使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏 进而导致肝脏合成VLDL减少 增加脂蛋白脂肪酶 lipoproteinlipase LPL 活性 加速CM粒和VLDL的分解代谢 使TG水平降低 减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换 产生颗粒大小正常的VLDL和LDL 并使HDL增高 促进肠道胆固醇的排泄 吉非贝齐 gemfibrozil 药理作用与机制 口服gemfibrozil吸收迅速而完全 1 2h达血药浓度高峰 血浆蛋白结合率为92 96 70 以原形经肾排泄 t1 2为1 5 2h 肾功能减退者t1 2延长 体内过程 Gemfibrozil对VLDL和血浆TG浓度增高的患者特别有效 如 b 型高脂血症 Gemfibrozil也可作为烟酸代用品用于家族性复合型高脂血症 家族性或继发性高三酰甘油血症 尤适用于经6个月饮食治疗疗效不佳者 对家族性高乳糜微粒症 LDL升高的患者无效 临床应用 最常见的不良反应是胃肠道症状 如恶心 腹痛 腹泻 少数患者可出现过敏反应 偶见肝功能异常及尿素氮增高 用药早期应监测肝功能 严重肝 肾功能不良者 孕妇 哺乳期妇女及胆石症患者禁用 小儿慎用 不良反应 与口服抗凝血药合用 应适当减少抗凝血药的剂量 有轻度升高血糖的作用 故对糖尿病患者应适当调整胰岛素或口服降糖药的剂量 与lovastatin合用时约5 的患者可发生肌痛并伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高 药物相互作用 Benzafibrate是治疗 型和以TG升高为主的高脂血症的首选药 也可用于糖尿病伴有血脂增高者 Ciprofibrate特别适应于有三酰甘油升高和HDL 胆固醇低下的患者 Clofibrate用于 型高脂血症有特效 Fenofibrate治疗 型的效果比 型好 新一代的贝特类不良反应轻微 最常见的为短暂的胃肠道反应 血清转氨酶轻度升高 Fenofibrate和benzafibrate还可使少数病人尿素氮略有增高 因此长期用药应定期检查肝 肾功能 本类药物可使部分患者出现肌肉型肌酸激酶升高 多不伴有肌痛 肌无力的症状 而clofibrate还可致皮疹 脱发 无力 乳房触痛 阳萎和性欲降低 动物实验证实 大剂量时可引起良性和恶性肝脏肿瘤 其他同类药 Thesideeffectsofnicotinicacidlimititsuseinthetreatmentofhyperlipidaemias Nicotinicacidhasbeenshowntoreducetheincidenceofcoronaryarterydisease Nicotinicacidhasthefollowingeffects itinhibitscholesterolsynthesis stimulateslipoproteinlipase thusreducingthetriglyceridecontentofVLDLsandchylomicrons itincreasesHDL cholesterol itincreasesthelevelsoftissueplasminogenactivator anditdecreasesthelevelsofplasmafibrinogen NicontinicacidisgivenfortypeIIa IIb III IVandVhyperlipidaemiainpatientsnotrespondingtodietandothercontrolmeasures Sideeffectsofnicotinicacidincludeflushing disease headache palpitations nauseaandvomiting andpruritus Nicotinicacidshouldnotbegiventowomenwhoarepregnantorbreast feeding Nicotinicacid Nicotinicacid是水溶性维生素 是1955年第一个广泛用于降低胆固醇水平的药物 大剂量的nicotinicacid对多种类型高脂蛋白血症均有效 现多应用nicotinicacid的衍生物 如阿昔莫司 烟酸肌醇酯等 大剂量nicotinicacid通过减少VLDL的产生而降低LDL TG水平 作用强度与VLDL的原水平有关 作用机制尚未完全阐明 可能是多途径共同作用的结果 本药通过降低脂肪组织内cAMP水平 使TG脂肪酶活性降低 减少脂肪的动员 致使血浆游离脂肪酸 FFA 减少 从而影响TG和VLDL的合成 血浆TG和VLDL明显降低 LDL也随之下降 烟酸 nicotinicacid Nicotinicacid为水溶性维生素 口服吸收迅速而完全 几乎100 约1h达血药峰浓度 血浆蛋白结合率小于20 迅速分布于肝 肾及脂肪组织 大部分以原形从肾脏排泄 t1 2为45min 体内过程 Nicotinicacid为广谱调血脂药 可用于 型高脂蛋白血症 为 型高脂蛋白血症的首选药 3g d能预防胰腺炎和黄瘤 与胆汁酸螯合剂或苯氧酸类合用可提高疗效 因其副作用较多 故主要适用于饮食控制无效又有危险的高脂蛋白血症患者 临床应用 始用nicotinicacid常有面红和皮肤瘙痒 几周后反应减轻 胃肠道刺激症状也常见 出现恶心 呕吐 甚至溃疡 大剂量nicotinicacid有肝毒性 表现为黄疸和转氨酶升高等 血清转氨酶高于正常值3倍时应调整剂量或停药 Nicotinicacid也可引起高血糖 降低糖耐量 尚可增加血尿酸 诱发痛风等 本药禁用于有痛风 溃疡病 活动性肝病 型糖尿病的患者和孕妇 不良反应 本药与HMGCoA还原酶制剂合用具有潜在的横纹肌溶解的危险 应慎用 药物相互作用 ProbucoldecreaseslevelsofplasmaLDLandHDL andmaydecreaseVLDLsecretion Ithasantioxidantproperties whichmaydecreasetheatherogenicityofLDLs Itmayalsoinhibittheuptakeoflipoproteinsbymacrophages Probucolisusedforxanthomata Thesideeffectsofprobucolincludenauseaandvomiting abdominalpainandflatulence diarrhea and rarely ventriculararrhythmias Probucolshouldnotbegiventowomenwhoarepregnantorbreast feeding Probucol 普罗布考 probucol Probucol为合成的亲脂性抗氧化剂 能降低血浆TC水平但对TG无影响 单用可降低LDL C和HDL C 连用2 3月可达最大效应 此药还能阻止AS病变的发展 Probucol调血脂和抗AS的机制尚未完全阐明 但已证明LDL水平的下降与LDL自血浆的清除有关 Probucol口服吸收不完全 小于10 餐后服用吸收增加 Probucol主要用于治疗高胆固醇血症 可用于杂合子 纯合子家族性高胆固醇血症和其他严重进行性动脉粥样硬化的高胆固醇血症病人患者 不良反应较少 胃肠道症状发生率约1 10 还可有肝功能异常 高血糖 高尿酸 血小板减少等改变 可发生心电图异常 故心律失常患者禁用 VitamineE具有多方面的生理和药理作用 是典型的生物抗氧化剂 VitamineE能抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性 减少氧自由基的生成 进而清除自由基 还能防止脂质过氧化 减少其产物丙二醛 MDA 及MDA LDL的生成 通过其抗氧化作用 阻止Ox LDL的形成 减少由Ox LDL引起的AS的发生 保护了膜结构 从而减轻了