药物化学第十一章麻醉药

第三章 麻醉药 Anesthetic Agents,2,第一节 全身麻醉药(General Anesthetics) 可逆的抑制中枢神经系统功能的药物，使意识、感觉和反射暂时消失，骨骼肌松弛。属于结构非特异性药（Nonspecific drugs） 。 吸入麻醉药：乙醚、氧化亚氮、氟烷、恩氟烷 静脉麻醉药： 盐酸氯胺酮 （麻醉较浅，用于外科小手术） 医学上，复合麻醉，包括麻醉前给药，基础麻醉，诱导麻醉，低温麻醉，控制性降压，神经安定镇痛术,P-342,在麻醉剂的出现之前，外科手术产生的疼痛如此骇人，大部分强汉宁愿自杀也不愿接受外科手术。英国的外科医生罗伯特.李斯顿创造29秒截腿记录。,19世纪医学最伟大的发现：麻醉药和抗生素,公元前401-301年，扁鹊，使用中草药提取液使病人失去知觉后进行头部手术。公元115-205年，华佗，麻沸散（药粉的酒精溶液），外科手术。 国外，酒精麻醉。1805年，法国拿破仑皇家卫队的军医，Larry，进行冰冻麻醉手术。1800年，美国，Dany, 发现笑气，娱乐杂耍（类似摇头丸）。1845年，美国，wells, 利用笑气无痛拔牙，但在哈佛大学的表演失败。1846年，美国，Morton，利用乙醚无痛拔牙，在麻省总医院的圆形手术厅的 演成功。 乙醚麻醉药的争议发现者有四位，其中三位死于精神错乱。1847年，苏格兰妇产科医生，Simpson, 氯仿，首例无痛分娩。1884年，笑气正式用于外科。 在烃类和醚类分子中引入卤原子可降低易燃性，增强麻醉作用，但却使毒性增大，后来发现引入氟原子，毒性较小，从而相继发现了有应用价值的氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等。1932年，德国，Volwiler, 重要的静脉注射麻醉药-硫喷妥钠，巴比妥类药物。 目前临床使用较多的是静脉麻醉药氯胺酮、丙泊酚,第二节 局部麻醉药(Local Anesthetics),局麻药：能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物， 作用于神经末梢或神经干，阻断作用是可逆的。 属于弱碱性化合物，成盐后供临床使用。理想的局麻药： 麻醉作用强、吸收快、作用时间长； 毒性小、安全范围大； 穿透组织能力强； 性质稳定、可制成水溶液。,P-348,局部麻醉药 (Local Anesthetics) 可逆的作用于外周神经组织，阻断神经冲动的传导，使患者失去痛觉，属于结构特异性药物（Specific drugs)。 芳酸酯类： 盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因 酰胺类： 盐酸利多卡因、盐酸布比卡因 其它类： 氨基酮类（达克罗宁）、氨基醚类、氨基甲酸酯 类等,作 用 机 理,神经冲动的传导是通过神经细胞膜的微小去极化作用使钠通道打开，Na+迅速和瞬间内流实现。局麻药首先以分子形式透过细胞膜，然后在钠离子通道内与受体结合，使膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，产生局麻作用。Narahashi 认为，局麻药首先以分子形式穿过神经细胞膜，然后以其阳离子形式在离子通道内与受体结合，发挥作用。Hille认为，局麻药可以阳离子、季胺化合物、分子形式共同作用于同一受体发挥作用。,P-356,B + H+ BH+,B + H+ BH+,局麻药受体,B,a,b,b,P-356,局麻药的发现和发展,从可卡因到普鲁卡因的发展是寻找新药途径的典范：1532年 秘鲁人发现 古柯(Erythroylon Coca)叶 消除疲劳和减轻饥饿，中枢神经兴奋剂，后传入欧洲。1860年 维勒首次提取得到可卡因（古柯碱、Cocaine）。1878年 俄国人安利泼，发现Cocaine的麻醉作用。1884年 作为局麻药正式用于临床。但有毒性大、易成瘾、水溶液不稳定、易分解、资源受限等缺点。1890年 偶然发现苯佐卡因（Benzocaine)。 1904年发现普鲁卡因，为可卡因的结构简化而来。优良的局麻药，至今仍在使用，但存在稳定性差、易水解，作用不及可卡因、穿透能力弱、作用时间短。,P-348,可卡因的大体结构直到20世纪初才被确定：,可卡因（Cocaine）,四氢吡咯,甲氧羰基,苯甲酸酯,1,2,3,4,P-348,可卡因（Cocaine）,普鲁卡因（Procaine）1904年,苯佐卡因（Benzocaine）1890年,P-349,局麻药的分类 芳酸酯类局麻药：,1）苯环上酯键的邻位有取代基时，由于空间位阻减慢酯键水解，局麻作用增强：氯普鲁卡因(Chloroprocaine)的局麻作用强普鲁卡因2倍，毒性降低。,P-349,2）苯环氨基烷基化，增强局麻作用（但毒性也有所增加），丁卡因(Tetracaine)强普鲁卡因10倍，起效慢，作用时间较长。,主要用于粘膜麻醉，不含芳伯氨基。,P-349,3）侧链C上引入甲基，徒托卡因（Tutocaine），阻碍酯键水解，作用时间延长。,P-349,4）酯键氧原子以S原子替代时，硫卡因(Thiocaine) ，脂溶性增大，局麻作用增强，显效快，但毒性增大。,P-349,盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride,二乙氨基,芳伯氨基,化学名称: 4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 理化性质：白色结晶，易溶于水，碱化后得游离的普鲁卡因。 保 存： 对光敏感，避光保存。 作用特点：体内很快被酯酶水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨 基乙醇。作用时效较短，一般用于浸润麻醉、传导麻醉不用于表面麻醉，因 为其穿透力较差。,P-350,合成,P-350,酰胺类局麻药,苯胺与氨基乙酸以酰胺键连接。不易水解，活性和毒性均比苯甲酸酯类强。,利多卡因（Lidocaine HCl),P-352,N-(2,6-二甲基苯基)-2-(二乙氨基)-乙酰胺盐酸盐含酰胺键，可水解，但比酯键稳定含叔胺结构，与苦味酸生成沉淀。主要代谢物为N-脱乙基产物，生成伯胺和仲胺代谢物，对中枢神经系统的毒副作用较大。局麻作用强于、长于普鲁卡因，用于浸润麻醉、传导麻醉和表面麻醉。对室性心律失常疗效较好，可用作抗心律失常药，,P-352,合成,以-CH2-代替酯键-O-形成氨基酮类盐酸达克罗宁， (R=C4H9, Dyclonine Hydrochloride) 1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌嗪基)-1-丙酮盐酸盐。麻醉作用持久，粘膜穿透力强，作用迅速，毒性较低，用于粘膜麻醉和皮肤镇痛止痛，皮下注射有局部刺激性，不宜用于浸润麻醉。同类有丙哌卡因(Propipocaine, R= C3H7)。,氨基酮类局麻药,P-353,氨基醚类局麻药以醚键代替酯键或酰胺键得氨基醚类，醚键稳定性大，使麻醉作用强而持久,奎尼卡因(Quinisocaine),普莫卡因(Pramocaine)，用于表面麻醉,P-354,氨基甲酸酯类局麻药,既含酰胺键又含酯键的局麻药地哌冬(Diperodon)局麻作用比普通局麻药强1-3个数量级，具有高效、强效特点，用于有炎症组织的麻醉。,P-354,地哌冬,亲脂部分,中间部分,亲水部分,此部分决定药物的稳定性，影响局麻药作用时间次序如下：作用强度次序如下：,邻对位给电基取代有利于两性离子