第45章抗恶性肿瘤药物

抗恶性肿瘤药,第45章,人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了5060万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡。,恶性肿瘤的治疗：,恶性肿瘤（癌症）是严重危害人类健康的常见病、多发病。治疗恶性肿瘤的方法：手术切除放射治疗化学治疗抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而毒性大。有些肿瘤敏感性差、可产生耐药性等缺点。,细胞增殖周期,细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间，称为细胞增殖周期 G1期 S期 G2期 M期增殖细胞群：指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(GF)。GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。非增殖细胞群：G0期细胞/无增殖力细胞,药物对细胞增殖周期的影响,周期特异性药物：（1）S期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等（2）M期特异性药物：如长春碱、长春新碱周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期都有杀伤作用，有的对G0期细胞有作用。如烷化剂（环磷酰胺、塞替哌、白消安）抗癌抗生素（丝裂霉素）。,抗肿瘤作用的生化机制,1.干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成， 抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。,2.直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA 结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复 制和修复功能。,3.干扰转录过程和阻止RNA合成的药物： 药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过 程，阻止mRNA的形成。,4.干扰蛋白质合成与功能： 药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰 核蛋白体功能，影响氨基酸供应。,药物可通过补充或拮抗调节体内激素平 衡 ，从而抑制某些激素依赖性肿瘤。,5.调节体内激素平衡：,第一节抗恶性肿瘤药的作用及分类,一、对生物大分子的作用及药物分类1.影响DNA、RNA合成的药物 甲氨喋呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷机制：(1)与代谢物竞争(2)以伪代谢物参与代谢，抑制 DNA、RNA合成,2.直接破坏DNA并阻其复制的药物,烷化剂、丝裂霉素C、博莱霉素等3.干扰转录过程、阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等4.影响蛋白质合成的药物：(1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素(2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱(3)干扰氨基酸供应药：a-门冬氨酸5影响激素平衡发挥抗癌作用的药物肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素,第二节 常用的抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物常用药：MTX、6-MP、5-FU、Arac、 HU等原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似(1)竞争与酶结合(2)以伪代谢物参与代谢结果：抑制DNA、RNA与蛋白质合成,共性作用于S期、是周期特异药物,1.起效慢2.大多数对白血病有效(5-FU除外)3.长期应用可产生抗药性 4.选择性不高、不良反应常见,5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil; 5-FU),药理作用： 5FU 5FDUDP 氧尿苷酸 脱氧胸苷酸适应症：较广1.绒癌：与 ACTD并列首选2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌（平均25%）。肝A注射对肝癌有一定疗效3.头颈部癌（30%）、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌耐药机制： 酶15-FU 5FDUMP2. 促胸苷激酶、促胸苷脱氧胸苷酸,甲氨蝶呤（Methotrexate；MTX）,机理： 嘌呤前体 肌苷酸 MTX DNA、RNA、蛋白合成 二氢叶酸还原酶二氢叶酸 四氢叶酸dTMP适应症：白血病、绒癌不良反应：口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾损害、脱发、皮炎、致畸,6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine;6-MP),药理作用： 肌苷酸6-MP硫化肌苷酸 腺苷酸 鸟苷酸适应症：1.急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗急粒、慢粒、单核粒2.绒癌：疗效不如5-FU、ACTD、 MTX3.免疫抑制：硫唑嘌呤较6-MP更强、较持久，多用,阿糖胞苷(cytarabin; AraC),机制：1.AraC阿糖胞苷三磷酸DNA多聚酶2.掺入DNA，抑制DNA复制适应症： 急粒、急单：诱导治疗，单用缓解率28,羟基脲(hydroxyurea；HU),机制： HU 核苷酸还原酶 胞苷酸 脱氧胞苷酸适应症：1.慢粒：疗效不亚于亚消安，二药无交叉耐药性。治后生存达50以上2.黑色素瘤(12),二、直接破坏 DNA并阻止 其复制的药物,(一)烷化剂机制：活泼基团( CH2-CH2-或N-CH2)与 DNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代 H(烷化反应)结果：(1)通常与 DNA双螺旋上的鸟嘌呤第7位N结合(共价)(2)与链内不同碱基交叉连结，阻止DNA复制DNA断裂有丝分裂停止细胞死亡,特性,1.周期非特异药物2.广谱缺点： 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾产生毒性、致畸,氮芥( nitrogen mustard),特点：1.起效快：iv 3 min内起效2.短：数min被破坏，但作用后果持久适应症：1.恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵隔受压迫者2.半身化疗：鼻咽癌、肺癌 肿瘤医院治疗 1180例，总有效率6571，其中的423例重获放疗机会5年生存率122例(10.33%)不良反应：常见、明显(见上) 此外，iv不能漏出皮下(可致坏死),环磷酰胺( Cyclosphosphamide；CTX),药理作用：CTX磷酰胺氮芥与DNA交联特点：1.抗瘤谱广2.化疗指数较多种烷化剂大3.大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药4.可po,适应症,1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效50902.卵巢癌(44)、乳腺癌(32)、多发性骨髓瘤(29)、精原细胞瘤(40)3.急性淋巴性白血病：常用诱导缓解 4.治疗自身免疫性疾病几乎什么瘤都用 不良反应1.骨髓抑制2.脱发较其他烷化剂大(3060)3.出血性膀胱炎,噻替派( Thio-TEPA),特点：1.选择性高、抗瘤谱广2.刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、腹内、膀胱内注射3.胃肠反应少而轻适应症： 乳腺癌(30)、卵巢癌(31)、肝癌、恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、宫颈癌、鼻咽癌、喉癌,白消安( Busulfan，马利兰Myleran),慢粒:8090，缓解期，34年，首选卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine) 脂溶性好，用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病,(二)抗生素类,丝裂霉素(Mitomycin)药理作用：与 DNA的双链交叉联结，为周期非特异药物适应症：乳癌(34.7)、胃癌(26.9)、结、直肠癌(18.5)、胰癌(20.8)、胆道癌（16.9）、慢粒、恶性淋巴瘤不良反应：除常见的毒性除外，还可引起下述毒性：1.心脏毒性：突发心衰2.漏出血管外可致坏死3.肾毒性,博莱霉素( Bleomycin，平阳霉素),作用：使 DNA单链断裂DNA复制适应症：1.鳞状上皮癌、食道(3050，首选)、头颈(2055)、阴茎、外阴、宫颈癌2.睾丸癌：与DDP及 VLB合用可根治不良反应：肺纤维化，与剂量正相关 70岁，14.5；70岁，68,顺铂( Cisplatin)及卡铂( Carboplatin),药理作用：与DNA单链(或双链)两点交叉联结破坏DNA结构与功能适应症：1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素80，完全缓解、部份治愈2.食道癌：+平阳、+VCR，有效703.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效不良反应：顺铂：主要是肾毒性、胃肠反应、听力、 神经炎卡铂：骨髓抑制,三、干扰转录过程阻止 RNA合成的药物,嵌入 DNA碱基间，阻止RNA合成放线菌素 D( Dactinomycin D)机制：嵌入 DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶mRNA合成适应症：1.绒癌：恶性葡萄胎：50-702.肾母细胞瘤：手术+放疗+本药，治好803.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎,阿霉素（Doxorubicin，ADM),药理作用：嵌入DNA之间mRNA生成和DNA复制特点：抗瘤谱广、疗效高适应症：乳癌(3143)、肺癌(1236)骨肉瘤(30)、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤不良反应：除抗癌药常见毒性外，尚可引起心律失常或心衰总量应550 mgm2柔红霉素( Daunorubicin，正定霉素)小儿急淋(60)、急粒,四、影响蛋白质合成药,长春碱类药物：长春碱( vinblastin; VLB) 长春新碱( vincristin; VCR)机制：与纺锤丝微管蛋白结合+ 微管变性 微管装配与入锤体形成 作用于 M期，使有丝分裂停止于中期,适应症,VLB：急白、淋巴瘤、绒癌VCR：急淋(诱导剂)、恶性淋巴瘤(20)乳癌(20)、肺癌不良反应VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显,紫杉醇( Taxol),来源：从紫杉及红豆杉分离出机制：抑制有丝分裂纺锤体形成适应症：卵巢癌(30)、乳癌(50) 恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、 白血病,联合应用抗肿瘤药物的原则,目的：1.抗瘤效果2.耐药瘤株产生3.药物毒副作用,原则,1根据细胞增殖动力学规律考虑联合用药实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物急性白血病：用药先后与实体瘤相反联合应用作用于不同时期药分别打击各期细胞以提高疗效,2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药,(1)序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制例：羟基脲 + AraC 核苷酸还原酶 抑DNA多聚酶(2)互补抑制： 抑核酸合成药+直接损伤生物大分子的药物 DNA的修复例： 阿霉素 + 环磷酰胺 治淋巴肉瘤 及乳腺癌疗效抑RNA合成 破坏 DNA 抑 DNA复制,3. 从毒性角度考虑联合用药,不同毒性药物合作，疗效，不毒性如抑制骨髓药(多数抗癌药)+对骨髓抑制轻的药(泼尼松、VCR、博莱霉素)4. 从药物在体内分布、代谢角度考虑联合用药例：VCR可MTX溢出胞外而胞内 MTX浓度，两药合用疗效，用大剂量 MTX前常先用 VCR,5. 从抗瘤谱考虑,胃肠腺癌：5-FU、Thio-Tepa、CTX、丝裂霉素等鳞状上皮癌：博莱霉素、消卡