雌激素制剂调经、促排卵临床应用

中西医结合调经、促排卵助孕临床应用,归绥琪复旦大学妇产科医院,卵子精子胚胎,优质排卵孕育关键,不同内外病因干预孕育 成功关键: 如何培育优质排卵 防病与未然 治病与受孕/安胎并举,内分泌因素影响孕育,各种内分泌因素引起卵泡发育/排卵异常孕育不利影响卵子质量 （种子）内分泌激素P4、PRL、E2 （营养、血流）内膜 蜕膜 （土壤）免疫功能 （内环境）,FSH与GC的 FSH-R高亲和力 在主卵泡GC信息传递机制中起重要作用 GC增殖刺激剂: GC有丝分裂 GC 5级卵泡GC ： l106 preovulatory GC：50 106,FSH作用特性,GC高分化增殖率 持续至卵泡晚期 排卵前LH峰，GC分化增 殖停止 甾体激素生成能力 FSH调控主卵泡诱导LH-R 生成 E2，P 生物合成 途径特异基因密码酶GC 排卵峰 LH/GG敏感性增强排卵,FSH作用特性,刺激卵泡膜细胞产生雄激素 调控雌激素水平生成 排卵前峰性分泌，诱发排卵雄激素在卵泡闭锁中起重要作用,LH作用特性,雌激素生理功能,促生殖器官第二性征生长发育内分泌功能 生殖功能调节,E2： 对性腺轴正、负反馈机制 参与卵泡生长发育各环节调节刺激GC有丝分裂，卵巢卵泡发育负反馈 : 月经周期优势卵泡之前 E2负反馈抑制FSH正反馈：E2峰值（350pg） 促卵泡FSHR，LHR基因表达 引起 排卵前LH 峰、 FSH峰值，诱导排卵,E2作用特性,整个月经周期子宫内膜腺上皮、基质、子宫肌层均表现ER 增殖期 ： E2 水平 高 ER 表达最高 （子宫内膜腺上皮、基质、子宫肌层） 排卵后： ER迅速下降 黄体期 ：P4 ER,一雌激素子宫营养激素由ER介导,(一) LUFS临床表现及诊断,不明原因不孕史,药物诱发排卵史月经正常，BBT双相型子宫内膜呈分泌 、增生 、增生过长内膜反应 BBT上升期，血P、FSH、LH分泌异常腹腔镜检查，BBT上升4日未见卵巢stigma系列B超监测卵泡，未见排卵征象,LUFS超声图象预计排卵日,卵泡体积不变,内部回声增强 2-4日后卵泡内充满 大量光点,逐渐消失预计排卵日,卵泡体积不变,囊壁逐渐消失预计排卵日,卵泡体积迅速增大至30 50mm或更大,并持续存在至周期末或下周期,LUFS超声图象预计排卵日,卵泡体积不变,内部回声增强 2-4日后卵泡内充满 大量光点,逐渐消失预计排卵日,卵泡体积不变,囊壁逐渐消失预计排卵日,卵泡体积迅速增大至30 50mm或更大,并持续存在至周期末或下周期,LUFS 周期可能: 尿LH峰值明显延迟 明显降低 无尿LH峰出现 预计排卵日后2.01天内三者不同步者 (正常卵泡18mm，En8mm ，CM8分） 优势卵泡出现后3.56天 促排卵治疗周期: 重复发生率明显增高45.19%子宫内膜厚度及类型无影响周期尿LH峰出现提前 杨成宇等 中国妇幼保健 2007 22:11641167,LUFS: 尿LH及阴超监测变化特点,FD16mm 排卵 ，BBT上升正常水平 中期P正常水平子宫内膜 分泌相落后于月经周期时相 与P水平不同步 FSH、LH分泌不足；LH提前出现峰性分泌,(二）小卵泡排卵周期,小卵泡排卵,（三）小卵泡黄素化周期,“排卵”,多个小卵泡发育卵泡发育30mm后排卵 发生刺激排卵周期,（四）空卵泡、大卵泡排卵周期,空卵泡(EFS)：发生率17% 最多见于 诱发排卵hCG 有效性的降低生物活性降低:药源性注射时间至取卵时间-3637小时注射剂量不足病人对hCG清除率高,空卵泡周期,卵巢功能紊乱 : 几种情况 卵泡闭锁性无卵,LUF,EFS,PCOS 子宫内膜异位症 遗传性因素或基因突变症 取卵中技术问题,空卵泡周期病因,月经稀发、闭经: 常见几种情况中枢神经-下丘脑闭经下丘脑-垂体功能低下 FSH、LH垂体功能低下卵巢储备功能衰退、衰竭 FSH、LHPCOS,（五）早期卵泡停滞周期,激素 、 CM 、超声卵泡无排卵征象 、病因,闭经/稀发/无排卵/排卵异常,BBT单相 ，P，超声卵泡发育异常、无排卵征象,病史：发病年龄 诱因：精神、环境、饮食 发病情况、用药、治疗效果 病情反复性？体征；发育、营养、肥胖、消瘦 乳房发育、毛发 妇检；发育、激素水平评估,诊 断,内分泌激素测定,激素测定:月经35天 垂体水平：FSH、LH 、PRL 卵巢水平：E 、P、T SHBG 肾上腺 ： DHEA-S、F 甲状腺 ： TSH、T T3、T T4 FT3 、FT4,内分泌激素测定,PRL:正常孕激素试验()FSH30iu/L: 高促性腺病变卵巢性闭经孕激素试验(+)LHFSH, LH/FSH2.5 :PCOSLH、FSH正常/低下: 下丘脑功能失调/低下性闭经,内分泌激素测定,GnRH兴奋试验:LH正常: 30 LH 24倍LH无反应或低反应: LH无变化 / 2倍:垂体功能减退LH反应亢进: FSH:30 90 4倍 FSH:309020iu/L卵巢储备功能减退,CM、超声影象学监测,宫颈粘液评分：Inslers评分法B超 ：卵泡大小（FD-mm） 内膜厚度（En-mm） 内膜类型：3型BBT 分析：卵泡发育、排卵障碍病因/情况,LH峰值到排卵的平均时间 16.5小时左右监测排卵的关键: 因人而异的找到LH越过最高峰时间,LH峰（40200iu/L）不同于LH起始峰,目测值：约26-28mIU/ml,半定量检测试纸 不设固定参考线 全程动态监测 准确找到 过峰时间,比65浅的多,比25略深,尿LH半定量检测试纸常规使用法,半定量尿LH试纸：用起始时间 BBT排卵前4天左右 宫颈粘液 ：透明 清亮 拉丝度增加 B超监测卵泡：优势卵泡 D：1214mm动态测定尿LH值尿LH：0-10miu/ml，I次/日尿LH 25miu/ml ：12 次/ 日 跟踪LH峰值：4 0miu/ml 越峰值：LH出现明显上升或下降时下降峰：停用,GN分泌异常排卵前LH： 分泌不足尿LH 40iu/ml 影响: 优势卵泡生长发育 卵子成熟降低受孕,半定量尿LH测定的临床应用,LH峰值超观察内膜类型、厚度 与妊娠结局关系, 峰日子宫内膜厚度、类型及妊娠结局 子宫内膜厚度 继续妊娠组 不良妊娠组 合计 临床妊娠率 - 合计 子宫内膜类型 6 合计 ,丘彦田君.内分泌外科 2007. 1(2):8991,西医治疗,E2用法 ：生理性替代剂量维持 或24倍剂量冲击疗法: 3天左右用E指征：优势卵泡14mm CMS 5分 En厚度5mm 至FD18mm，CMS8分，En8mm， 必要时雌激素维持,西医治疗,CC小剂量，长疗程： CC 25mg /d 720d，Po，MC35d 起 停药时间：优势卵泡FD14mm 排卵时间：停药后46天 监测指标：B超优势卵泡FD、En、CM 尿LH反应与正常排卵相仿 无一例发生卵巢过度刺激症 适应征： H-P轴功能紊乱等E2低下 卵巢、卵泡特别敏感者 常规CC用法无优势卵泡发育者,西医治疗,CC合并雌激素：小剂量E（生理性替代剂量1/41/2） po qd X 22d 月经稀发、闭经E2水平低者 停CC：加E2 优势发育， E2水平低 抗E2作用，宫颈评分不良者,HMG：尿LH 40iu/ml, bFSH/LH 优势卵泡发育缓慢或停滞16mm CM :8 EM;8mm 追加外源性HMG卵泡快速长大 至排卵前的卵泡和/或排卵 HMG: 150IU/d FD 18mm hCG: LH hCG :5000iu-2万iu,甚至3万iu E2: CM:6 EM:812mm,西医治疗,病历分析(1),28岁 已婚，就诊2007-7 4次流产后，2年未孕，月经稀发：24月/周期，Lmp 4.205.26 ： FSH:100.50miu/L LH:55miu/L E2:21pg/ml T:0.26ng/ml PRL:209.29miu/ml ROV:16X15X13 mm; LOV:15X15X14mm 未见卵泡， En:2mm曾用CC, 雌激素,安宫黄体酮 无效诊断:抵抗性卵巢综合征, 无反应卵巢(不敏感卵巢)综合征处理：中药,补佳乐1mg qd X21 ， MAP10mg qd X5dLmp:06-8-5 Mc19d Lf 18X18X17 mm ;En 7mm06-907-11 月经尚按月来潮，并有卵泡发育,病例分析（1）,日期 卵巢（mm） 卵泡 FSH LH E2 06-7-13 15X15X14 不明显 77.07 31.35 206.20 补佳乐1mg ，安宫 10mg 序贯疗法 滋 阴补肾活血06-8-21 28X18X19 18X18X17 EN 7mm CM 7 分 补佳乐 3mg qd hCG 1万iu/d 06-11-21 27X15X13 11X9X5 50.37 37.90 52 补佳乐 1mg qd 07-1-29 27X25X24 19X19X17 38.45 41.91 172 滋阴补肾活血07-4-9 27X25X24 19X19X19 滋阴补肾活血 07-7-24 36X36X26 26X27X20 43.46 21.19 2607-8-6 22X22X23 18X17X17 72.58 30.83 41 滋阴补肾活血07-12-12 19X15X11 不明显 08-2-26 15X14X8 不明显 27.63 9.27 48.69 妈富隆 08-3-20 13X13X11 08-4-5 59.57 16.02 0 妈富隆 08-5-26 Lmp 4-19 停经38天 胎心+ 胚芽3mm CA125 :38.7 PRL:25.56 E2 313 pg/ml P:13.66ng/lml hCG 22320,小结(1)- 卵巢储备功能的预测 内分泌激素的变化,bFSH值升高（MC24d)确诊：一般认为FSH40IU/L异常：FSH 20IU/L 卵巢功能衰退的隐匿期:FSH 10IU/L 卵巢反应性低下: bFSH/LH3闭经状态下,预测卵巢内有功能卵泡:卵泡复苏的信号：LHFSH E2183.5pmol/L（50pg/ml）在观察的过程中:FSH E2,FSH LH E2 -高促性腺 雌激素治疗：补佳乐1mg2mg.qd X 21d 妈富隆 1片 qd x 21d LH,小结-西医治疗(1),病历分析(2),29岁 已婚，就诊2012-2 继发闭经10年 ，10年前孕6月自然流产，产后半年起闭经，需用激素月经来潮，婚后3年未孕，曾用 CC、HMG、激素周期 治疗无效 LMP: 2011.9（用雌/孕激素后）2-22： FSH:0.34miu/L LH:0.86miu/L E220pg/ml T0.1ng/ml PRL:9.44miu/ml ROV:16X15X13 mm; LOV:15X15X14mm 未见卵泡， En:2mm 诊断: 低促性腺闭经处理：补肾活血:补佳乐1mg qd X21 ， MAP10mg qd X5d 共2疗程月经尚按月来潮,量中x5天,病例分析（2）,5月18日 FSH:0.58miu/L LH:0.29miu/L E220pg/ml日期 ROF (mm) LOF 卵泡 FSH LH E2 5-19 0.58 0.29 20 6- 5 10 x10x 11个 5-8x10个 8.72 0.26 10 HMG 150iu qd x5d im CM 3 补佳乐 1mg qd6-10 12-12x 11 5-8x 9个 13.51 0.44 211 HMG 150iu qd x3d im En 7mm 芬妈通 1mg qd pv hCG2000iu6- 13 14x!2x12 15x15x! CM 4 En11 LH 5 HMG 150iu im hCG 8000 iu im6-14 22x20x22 14x14x12 CM 8 En11 LH 10 hCG 1万 iu imx 2天6-16 11x11x12 14x14 X12 hCG 4000 iu imx 4天6-19 BBT升 LH10-208-1 妊娠,小结(2),闭经:低促性腺性功能不足中枢神经系统或H-P-O功能低下 病史:原发性或继发性闭经 有嗅觉缺失 (Kallmann Syndrom), 无嗅觉障碍 (isolanted hypogonadotropin hypogondism,IHH),小结(2),青春期发育否症状:1. 性幼稚型:生殖道发育幼稚,子宫卵巢小是先天性综合征突出特征2. 适度乳房发育3.FSH,LH ,E2低下(FSH5iu/L,LH1.2iu/L)4. 对促性腺激素有 反应,小结 (2),处理:1.HRT:诱导青春期发育,包括第二性征发育补佳乐:1mg qd x 21d 周期疗法36疗程 不考虑生育继续用雌孕激素序贯疗法期望生育：促激素制剂应用HMG:HMG75iu/d150iu/d225iu/d qd im 剂量逐递增:无或反应欠佳7天后增加剂 直至优势卵泡发育 监测卵巢反应:治疗23疗程启用 宫颈粘液评分 超声监测:子宫大小、内膜 卵巢大小、卵泡,小结,HMG 加雌激素：加速卵泡发育 诱发排卵：卵泡达到18mm EN 8-12mm，CM 8-12mm 方法：针刺、 HCG（小-大剂量） 必要时加孕酮类药,病例(3),何xx 婚后四年未避孕未孕月经史：7-8天 / 26-30 天 ，BBT双相欠佳 激素 FSH ：7.8, LH：3.2, PRL：13.96, E2 ：22 , T： 0.81 HSG: 右卵管张力高,通而不畅可能 左卵管峡部阻塞可能 诊断: 原发性不孕,高雄激素血症 左卵管峡部阻塞可能 治疗: 中药, CC 等治疗,病例(3),2008年5月 Lf:19*19*17, Rf: 17*17*16, En: 5mm ( 补佳乐4mg/qd, En10mm10月24日 MC 9d Rf 11*9*9 CM 2分10月26日 MC 11 d Rf 10*9*9 CM 2分,尿LH 5 MC 11d FSH 9.71, LH9.73, E2 42 , T 0.8111月9日 MC 25d Rf 9*9*9 En 5mm 用 HMG 11月10日 MC 26d, Rf 15*15*14, En 9mm, CM 9分, 尿 LH20 HMG 150iu/qd,11月11日 MC 27d ROV 35*28*21 Rf 16*14*14,12* 10*10, En 10mm LOV 26*26*19, Lf 11*10*10 尿LH 4511月12日 MC2 8d ROV 36*28*22 Rf 18*15*15, 12* 10*10, En 11mm LOV 26*25*23 Lf 3*10*10, 12*10*7 CM 11分, 尿LH 45 hCG 1万IU im 排卵-妊娠,孕期初：妊娠黄体/滋养细胞孕7周： 50%源于胎盘孕10周：全部源于胎盘E分泌量： 随孕期增加，孕晚期达高峰分娩后急剧下降,孕期母血雌激素来源,整个孕期分E泌量相当于150个育龄妇女1年量尿总E量：E2E1E3 1:10:10血E含量: E2E1E3 与SHBG结合%: E2(5%)E1(75%)E1E3,孕期母血雌激素来源,对胎盘孕激素合成调节作用 提供胎盘孕激素合成的原料 1. 促胎盘滋养细胞层 LDLR表达 胆固醇摄取 2. 促P450SCC表达, 胆固醇向孕烯醇酮转化 3. 促胎儿肝脏胆固醇及胎盘/LDL合成 ,雌激素在孕期独特作用,对母体、子宫、胎盘血流 调节作用 1. 激活肾素血管紧张素系统，增加醛固酮合成， 促进水钠重吸收，血容量3040% 2. 通过扩张母体、子宫、胎盘血管 血流量 3.促进胎盘血管发生,血流量,雌激素在孕期独特作用,对 子宫平滑肌张力影响 妊娠期间(除晚期妊娠): 雌激素与孕激素作用:协同 促子宫增生 促子宫平滑肌松弛,维持子宫安静状态 利用胚泡植入和妊娠维持,雌激素在孕期独特作用,监测调控卵泡发育/排卵质量 以备孕(孕周期) 如雌激素 孕期雌激素 偏低,及时补充,雌激素制剂在孕期应用,病例3,周x 34岁, 06年,07年流产2次 染色体:正常. T0RCH :(-).血型抗体(-)衣原体(-) 支原体(+) ,精液常规正常封闭抗体低下mp:7-22 MC: 11d Lf: 13x14x12mm 12d Lf: 18x17x16mm En 8mm CM:6mm 补佳乐: 1mg gd po 强力霉素 100mg Bid x14d po,病例-3,Lmp:10-11 MC;13d Rf: 16x14x13 mm CM: 10 En:6mm LH: 25 中药:补肾益气 补佳乐1mg gd MC;14d Rf: 19x17x15 mm CM: 11 En: 9mm LH:65 达芙通 10mgbid Po HCG 2000iu gdim E2 P PRL hCG 胚芽 治疗孕30 98 40 13.5 214.41 补佳乐 1mg 3mg qd孕35d 168 34.66 19.67 833.9 达芙通0mg bid孕46d 318 28.49 19.12 21349 5mm孕54d 569 26.23 36.01 97833孕54d 1072 33.69 36.5 98096孕65d 1238 32.67 54.36 126000,中西医结合在调经、促排卵助孕临床应用,归绥琪复旦大学妇产科医院,月经节律性周期性变化： 肾气、天癸、冲任、脏腑 气血、 阴阳互为消长 作用于胞宫的藏泻生理功能 月经前期 阴生阶段培育肾之阴精,以育卵养宫 月经中期 转为重阴必阳阶段“真机期” 即“纲蕴之候” (排卵期)，是孕育时机 肾气旺盛,精血充沛,任通冲盛,两精相搏-孕育成胎肾气虚弱,精血不足,冲任脉虚,胞脉失养-不孕,中医对本病认识,病机LUFS 月经真机期障碍,阴阳消长,转换失度 是经水失调特殊形式 治疗着重调经种子. 辨证分型肾虚为主，肝肾不足,兼补脾气 脾：后天之本,气血生化之源, 补肾精 冲任脉盛 ,调和适度,胞脉得养 利于受孕,中医病机、治则,. 肾虚型 不孕,头昏, 苔薄,质淡红 补肾助阳,调和气血 腰酸膝软 脉细 六味地黄汤加减 合四物汤 偏肾阳虚 形寒肢冷便溏 质淡红 上方加熟附子,肉桂 小便清长,BBT 脉细软 仙茅 偏肾阴虚 五心烦热, 口干 苔少,质红 上方加知母,黄柏 欲饮 腑行干结 脉细数 龟板,首乌 BBT,辨证论治,肝肾不足 不孕,经行量少、腹胀痛,经前乳胀 腰脊酸楚、头昏耳鸣 苔薄、舌质淡红 脉细弦 补益肝肾 、调养气血、归肾丸加减 脾肾亏虚不孕,经水量少或过多,腰酸脊困 体倦,乏力纳呆,小便清长 苔薄,舌胖、边出齿印、脉沉细 补肾健脾、养血调经、右归丸合四君子汤,辨证论治,月经中期加活血通络,软坚散结中药 利于卵泡破裂排卵 小卵泡黄素化型 治则: 舒肝养血、益肾填精 方药: 醋柴胡6g、白芍、山萸肉、菟丝子 丹参各15g、熟黄、巴戟肉、五味子各10g. 卵泡滞留型及大卵泡型黄素化 治则: 疏肝调肝、活血化瘀、软坚通络 方药: 醋柴胡、 红花 6g、香附、穿山甲 桃仁各12g、郁金、夏枯草,、鳖甲,辨证论治,LH峰值超观察内膜厚度,内膜三类型 型： 典型三线型，子宫肌层与内膜基底层 宫腔中线-强回声线回声 较低回声区 型： 均一中等强回声 子