复旦内科新理论新技术糖尿病

复旦大学附属华山医院复旦大学内分泌糖尿病研究所李益明,糖尿病诊治进展,我国糖尿病流行特点,以2型糖尿病为主,2,我国糖尿病流行特点,男性、低教育水平是糖尿病的易患因素,在20072008年的调查中，在调整其他危险因素后男性患病风险比女性增加26%而文化程度大学以下的人群糖尿病发病风险增加57%,3,胰岛素抵抗,肝糖输出过多,胰岛素分泌不足,高血糖,2型糖尿病发生的病理生理基础,肝糖生成增加,高血糖,Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-95,2型糖尿病病理生理基础新认识,糖尿病的诊断,依据静脉血浆血糖而非毛细血管血的血糖诊断切点依据血糖值与糖尿病发生风险的关系确定我国采用WHO（1999）标准理想的调查是同时检查空腹血糖和OGTT 后2hPG无明确高血糖史的人应激情况下的高血糖值不能作为诊断依据，需应激消除后复查,6,糖代谢状态（WHO 1999）,IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）,7,糖尿病诊断标准（WHO 1999）,注： 1)空腹状态指至少8h没有进食热量，随机血糖指不考虑上次用餐时间; 2)一天中任意时间的血糖，不能用来诊断IFG或IGT； 3）* 只有相对应的2h毛细血管血糖值有所不同，糖尿病：2h血糖12.2mmol/L；IGT：2h血糖8.9mmol/L且12.2mmol/L,8,HbA1c诊断糖尿病？,ADA、WHO：HbA1C 6.5%作为诊断切点我国：HbA1C诊断糖尿病切点的资料相对不足HbA1C测定方法的标准化程度不够HbA1c诊断糖尿病？ 中国人HbA1c大约在6.4%左右目前不推荐在我国将HbA1c作为诊断标准,9,孕前糖尿病（pregestationaldiabetes mellitus, PGDM）妊娠前已确诊妊娠前未进行过血糖检查的孕妇，尤其存在糖尿病高危因素者(肥胖(尤其是重度肥胖)、一级亲属T2DM、GDM史或巨大儿分娩史、多囊卵巢综合征、妊娠早期空腹尿糖反复阳性等)。首次产前检查时需明确是否存在糖尿病，妊娠期血糖升高达到糖尿病的标准，应将其诊断为PGDM妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellites, GDM） 妊娠期发生的糖代谢异常，不包括孕前糖尿病,10,妊娠糖尿病诊断标准,妊娠合并糖尿病诊治指南。2014,妊娠糖尿病诊断标准,11,妊娠合并糖尿病诊治指南。2014,三级预防的概念,12,2型糖尿病的危险因素,13,高危人群的筛查,高危人群的发现主要依靠机会性筛查（如体检或其他疾病诊疗时）条件允许时可针对高危人群进行血糖筛查如果筛查结果正常，3年后应重复检查IGR是最重要的2型糖尿病高危人群每年约有1.5%10.0%的IGT患者进展为2型糖尿病,14,高危人群的定义,15,强化生活方式干预预防2型糖尿病,16,药物干预预防2型糖尿病,17,尚无充分的药物干预长期有效性和卫生经济学的证据药物干预尚未在各国的临床指南中被广泛推荐,18,糖尿病治疗目的,19,糖尿病初诊评估内容,20,糖尿病初诊评估内容,21,糖尿病初诊评估内容,22,制定初诊治疗方案,确定个体化的血糖控制的最初目标帮助患者制定饮食和运动的方案，肥胖者确定减轻体重的目标建议患者戒烟、限酒处方合理的降糖药物并指导药物的使用教育患者进行自我血糖监测告诉患者下次随诊的时间及注意事项,23,糖尿病治疗需要综合控制策略,2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或者多个组分的临床表现高血压、血脂异常、肥胖症并发症的发生风险、发展速度以及其危害随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重增加而显著增加,24,25,2型糖尿病综合控制目标,首要原则是个体化空腹血糖控制目标由3.9-7.2mmol/L 改为4.4-7.0mmol/L，以避免增加低血糖发生的风险循证医学研究中把收缩压控制到130mmHg 时，没有看到显著减少糖尿病大血管并发症和死亡风险，故将收缩压的控制目标修订为140mmHg二级预防中LDL-C 目标定为 1.8mmol/L，与国际多数指南一致,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）,GLU/2014/SLXX Valid until Oct.2015,HbA1c与2型糖尿病并发症发生风险的关系,HbA1c从10%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于从7%降低到6%,27,控制达标率低,血糖控制达标率不足50%血糖、血压、血脂三项指标均控制达标的比例不足6%,Ji LN, et al. Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22,GLU/2014/SLXX,近期临床研究的比较ACCORD, ADVANCE 和 VADT,ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545-59.ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027,0.20.10,糖尿病,死亡率（%）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120,n=16,871,平均血糖（mg/dl）,急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系,无糖尿病史,全部患者,糖尿病管理-血糖目标值的个体化,HbA1c 目标,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014,个体化的治疗目标,老年患者感知低血糖的能力下降，易发生严重低血糖老年人对低血糖的承受能力差，后果较严重老年人随着年龄增长，预期寿命在缩短老年人的血糖控制目标应相对宽松对体质较差或预期寿命小于5年的老年患者，控制目标在8.0%即可。儿童患者低血糖对儿童脑组织的危害很大患儿对低血糖的感知能力又差，父母对患儿超过一半的低血糖发生也不能觉察06岁：7.8%8.5%612岁：8.0%1319岁：7.5%。,妊娠糖尿病患者为了保证胎儿的正常发育，孕妇的血糖控制应十分严格餐前血糖5.3mmol/L餐后1小时血糖7.8mmol/L餐后2小时血糖6.7mmol/L重症监护患者严格控制血糖对危重患者不仅无益，反而还会增加死亡风险血糖控制在7.810.0mmol/L即可，不可低于6.1mmol/L,个体化的治疗目标,血糖控制目标： 危重患者：血糖持续高于10mmol/L的患者，应该起始胰岛素治疗。一旦开始胰岛素治疗，建议大多数危重患者将血糖控制在7.810.0mmol/L之间更严格的目标，如6.17.8mmol/L对某些患者可能是合适的，只要在无明显低血糖的前提下能达到这一目标。,特定情况下的糖尿病管理,糖尿病患者的住院管理,Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014,血糖控制目标： 非危重患者：血糖控制目标尚无明确证据。如果用胰岛素治疗，餐前血糖目标一般应7.8mmol/L，随机血糖1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率80% ),活性GLP-1,进餐,DPP-4,肠道分泌GLP-1,GLP-1 t=12 分钟,DPP-4抑制剂,Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49 (Suppl 1): A39. Abstract 160-OR.Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 11261131.,DPP-4抑制剂药代动力学比较,肠促胰素类药物-GLP-1类似物与DPP-4抑制剂的比较,Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006；Drucker, D. J. (2006) Cell Metab. 3, 153-165,胃排空和胃酸分泌,GLP-1,饱腹感,摄食,GLP-1的作用,葡萄糖摄取 激活抗细胞凋亡酶 内皮功能,利尿钠的排泄,胰岛素分泌/合成 胰高血糖素分泌,64,GLP-1受体,胰岛素颗粒,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP通道,电压依赖性Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,葡萄糖依赖的降糖机制,Eng J, et al. J Biol Chem 1992,267: 7402-7405,1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现两个“峰值”，其中一个峰值含有一种新的肽类激素，他称这种激素为exendin-4。进一步的研究发现，它的结构与人体内的GLP-1有很大的相似度，而且可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，却让它没那么容易被DPP-IV切断，可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用。,GLP-1受体激动剂：Exendin-4,Semaglution,皮下注射GLP-1 受体激动剂,Albiglutide,Dulaglutide*,每周1次 (QW),每天1次 (QD),每周1次 (QW),QD 或 BID,艾塞那肽 QW,艾塞那肽 QM,ITCA 650,艾塞那肽 BID,利司那肽,利拉鲁肽,每月1次 (QM),持续给药,GLP-1类似物/受体激动剂分类,*, LY218965, GLP-1 FC; *, 3期临床因较多的严重胃肠道不良反应和过敏反应而终止.Source: Madsbad S, et at al. Diabetes Obesity Metabolism 2011; 13: 394-407; Fineman FS, et al Diabetes. Obesity Metabolism 2012; 14:675-88; Sivertsen J, et al. Nat Rev Cordial 2012; 9:202-22; MacConell L, et al. ADA 2011, 46-LB; Rosenstock J, et al. EASD 2011; ,只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市,GLP-1类似物/受体激动剂的结构,Werner U, et al. Regul Pept. 2010; 164(2-3): 58-64.,橘色圆点表示与天然GLP-1有差异的位点,只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市,GLP-1类似物/受体激动剂药代动力学比较,Garber AJ. Expert Opin Investig Drugs. 2012; 21(1): 45-57. Sivertsen J, et al. Nat Rev Cardiol 2012; C (accessed 19 August 2012); Ratner RE, et al. Diabet Med 2010; Fineman MS, et al. DOM 2012; Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2009; Madsbad S, et al. DOM 2011; Christensen M, et al. Exp Opin InvestigDrugs 2011.,只有艾塞那肽BID(百泌达）和利拉鲁肽在中国批准上市,肾脏是葡萄糖重吸收、排泄最重要的一环,近端小管,其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%),葡萄糖过滤,EM Wright. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F1018; YJ Lee, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735; CS Hummel, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C1421.,减少至没有葡萄糖排出,90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收,10% 的葡萄糖是从S3段重吸收,特定葡萄糖转运体(SGLT2) 负责肾脏的重吸收,肾脏为糖尿病治疗提供新的途径：SGLT2抑制剂非依赖细胞功能的降糖途径,高血糖的药物治疗（胰岛素）,概述胰岛素起始治疗胰岛素强化治疗特殊情况下胰岛素的应用胰岛素注射装置和技术,72,基础胰岛素与餐时胰岛素的生理性分泌,0,73,各种胰岛素的作用持续时间,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,74,胰岛素的种类,速效胰岛素类似物-门冬胰岛素,门冬胰岛素更快解离,起始作用时间:0.5小时最大作用时间:1至3小时作用维持时间:8小时,起始作用时间：10-20分最大作用时间：1-3小时作用维持时间：3-5小时,门冬胰岛素和人胰岛素的药效学,长效胰岛素类似物-地特胰岛素,第一个白蛋白结合的胰岛素类似物,甘精胰岛素分子结构,来得时是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸,基础胰岛素作用曲线,平稳无峰,作用24小时,=观察期终点,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,mg/kg/min,葡萄糖输注率,各种胰岛素药效学,82,各种胰岛素药效学,83,胰岛素起始治疗,84,85,86,每日2次预混胰岛素,起始的胰岛素剂量一般为0.20.4U/(kgd)按1:的比例分配到早餐前和晚餐前剂量调整根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量每35天调整1次每次调整14U直至血糖达标,87,胰岛素强化治疗,88,2型糖尿病高血糖治疗路径,HbA1c：糖化血红蛋白；DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1,89,2012ADA-EASD立场声明,Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.,HbA1c9% 或 FPG11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,预混胰岛素每日2-3次注射,新诊断糖尿病患者短期强化治疗,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）,短期胰岛素强化治疗的临床获益缓解高糖毒性,一项发表于lancet的多中心随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周，主要终点为经短期强化治疗后1年的血糖缓解率。,Weng J, et al. Lancet. 2008, 371(9626):1753-1760,缓解天数,缓解病人百分比%,P=0.0012,糖尿病患者个体化治疗,94,酮症酸中毒的诱因,1型糖尿病有发生DKA的倾向，2型糖尿病亦可发生常见的诱因急性感染胰岛素不适当减量或突然中断治疗饮食不当胃肠疾病、脑卒中、心肌梗死、创伤、手术、妊娠、分娩精神刺激等,95,酮症酸中毒的治疗方案,对单有酮症者，仅需补充液体和胰岛素治疗，持续到酮体消失补液：补液速度应先快后慢根据血压、心率、每小时尿量及周围循环状况决定输液量和输液速度患者清醒后鼓励饮水,96,输液方法,输什么：以血糖14mmol/L为界如何输：双通道 参考指标：-年龄-生命体征-心肾功能-有无休克-每小时尿量-CVP,胰岛素的使用,小剂量胰岛素静脉滴注0.1U/(kgh)起始，如在第一个小时内血糖下降不明显，且脱水已基本纠正，胰岛素剂量可加倍每12 h测定血糖，根据血糖下降情况调整胰岛素用量当血糖降至13.9 mmol/L时，胰岛素剂量减至0.050.10U/(kgh),98,胰岛素的具体使用方法,小剂量胰岛素是简便、有效、安全的治疗方案0.1u/kg/h NS 250ml+RI 25U/ iv, 15滴/分，血糖下降 5-6mmol/L/hr 点火？： RI 20U/ iv 途径：持续静脉输注(另立途径)间歇静脉推注间歇肌注,低钾原因,扩容酸中毒纠正排尿增多葡萄糖向糖原转化,根据尿量、肾功能情况和血钾浓度等，适当补钾开始胰岛素及补液治疗后，患者的尿量正常，血