解热镇痛抗炎药

,LOGO,第十六章 解热镇痛抗炎药,是一类具有解热、镇痛,大多数还有显著抗炎抗风湿作用的药物。其抗炎作用与甾类激素不同,又称非甾类抗炎药(NSAIDs)。,Antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs,解热镇痛抗炎药,发展历史,水杨酸钠(sodium salicylate)是最早(1875年)用于治疗风湿和痛风的药物。 法国Bayer公司的药物化学家Hoffman制备了水杨酸酯化物，乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid，商品名aspirin), 保留了sodium salicylate的解热、镇痛和抗炎特性，而不良反应明显降低。 19世纪以来，全人工合成的解热镇痛药相继问世，其中acetaminophen目前仍然在临床应用。 1963年吲哚类化合物吲哚美辛(indomethcin)被引入类风湿关节炎的治疗。 选择性COX-2 抑制剂的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。,历史回顾,1763年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟,1860年：合成了水杨酸,1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸,1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 ,1960年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市,1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行。,1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶,1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了, 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用选择性COX-2抑制剂-万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。,本类各药物化学结构虽可能属于不同类, 但共同的药理作用为: 1.解热 2.镇痛 3.抗炎 机制: 抑制环氧酶(cyclo-oxygenase,COX) 抑制前列腺素的合成。,解热镇痛抗炎药,药理作用,解热降低发热者体温, 对正常者几乎无影响。一般性发热不应急于使用。热度过高, 或小儿高热时使用。仅为对症治疗, 应着重于病因。,解热镇痛抗炎药,解热作用： 降低发热病人的体温而对正常人体温无影响（内热原丘脑下部体温调节中枢PGE2 体温调节点 体温）注意： 仅对症治疗，应着重对因治疗； 诊断未明， 不轻易用药； 过高热、长期发热应及时用药； 退热大量出汗虚脱,思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的降温作用有什么异同？ 异丙嗪 冬眠合剂1号 氯丙嗪 哌替啶,?,NSAIDs 氯丙嗪机制： 抑制COX， 抑制下丘脑 减少PGs产生 体温调节中枢作用特点： 降低高热体温 使体温随环境 对正常体温影 变化而变化 响不大 应用： 炎性发热 人工冬眠,2镇痛作用,2.镇痛作用,特点： 1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3.镇痛作用部位主要在外周。4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,药理作用,镇痛轻中度, 尤其是炎症性疼痛。严重创伤性剧痛、内脏绞痛无效。可用于牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经及伤风感冒头痛。,解热镇痛抗炎药,思考：本类药物的镇痛作用与镇痛药的镇痛作用有什么不同？,?,解热镇痛抗炎药,药理作用,解热镇痛抗炎药,抗炎 （除苯胺类外）PGs致血管扩张和组织水肿。与缓激肽, 组胺等协同致炎。大多数 NSAIDs有抗炎作用：对抗急性风湿热。减轻风湿性、类风湿性关节炎。不能根治,不能阻止疾病发展。,二、作用机制 NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。,不良反应,解热镇痛抗炎药,分类及代表性药物,1.水杨酸类，如阿司匹林；2.苯胺类，如扑热息痛；3.吡唑酮类，如保泰松；4.其他有机酸类，如吲哚美辛。,解热镇痛抗炎药,【体内过程】,【体内过程】,PO易吸收。与血浆蛋白结合率高达80%90%。 主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸（少部分）结合，由肾排泄；可通过血脑屏障及胎盘屏障；尿液的pH变化对其排泄影响大。,在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。,非选择性环氧酶抑制药,1.水杨酸类,【药理作用】,解热、镇痛,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC）。用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。,非选择性环氧酶抑制药,抗炎、抗风湿作用较强，且随剂量增加而增强。用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大12倍。,抗炎抗风湿,非选择性环氧酶抑制药,抗血栓形成（小剂量）,机理：抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。,非选择性环氧酶抑制药,阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成减少，促进血栓形成。因为PGI2 是TXA2的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。故防止血栓形成宜采用小剂量(40-80mg/日)治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。,非选择性环氧酶抑制药,【不良反应】,1.胃肠道反应：最常见。表现为上腹不适、胃出血（无痛性出血）及加重胃溃疡。胃溃疡患者禁用。,原因：口服可直接刺激胃粘膜；血浓度高则兴奋 CTZ；抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,非选择性环氧酶抑制药,2.凝血障碍：出血时间延长，用VitK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。,3.过敏反应：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏性休克。某些可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。 因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多导致支气管痉挛，诱发哮喘。故AD治疗无效。,非选择性环氧酶抑制药,4.瑞夷综合征：多见于极少数患病毒性感染伴有发热的青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状。,5.水杨酸反应（5g/d）：表现有头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退，重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。措施:停药，静脉注射碳酸氢钠加速水杨酸排泄。,非选择性环氧酶抑制药,【稳定性】分子中具有酰胺键结构，在潮湿的空气中会水解生成对氨基酚，进一步氧化成有色的醌型化合物(黄色红棕色暗棕色)。遇酸、碱会加速水解，水溶液在pH=57之间较稳定，pH=6时水解最慢，此时T1/2为21.8年。 【鉴别】含酚羟基，遇FeCl3试剂显蓝紫色；水解产物可发生重氮化-偶合反应产生橙红色沉淀。,非选择性环氧酶抑制药,非那西丁,乙酰氨基苯酚（扑热息痛）,口服易吸收，主要在肝脏代谢。非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。,体内过程作用及应用不良反应和注意事项,2.苯胺类,非选择性环氧酶抑制药,吸收快而完全；与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。肝脏代谢。,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。毒性较大。,体内过程作用及应用不良反应和注意事项,3.吡唑酮类 保泰松及羟基保泰松林,非选择性环氧酶抑制药,4.其他类,吲哚美辛（消炎痛）,非选择性环氧酶抑制药,【作用与应用】解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,对胃肠道刺激小，病人易耐受偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。,布洛芬,非选择性环氧酶抑制药,镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效；用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风.,吡罗昔康（炎痛喜康）,非选择性环氧酶抑制药,本药对症不对因，在对症治疗时要明确病因。有过敏史的患者慎用。不良反应较大，除风湿病外，一般用药不超过1周。冠心病或脑血栓的患者，一般用小剂量(50mg)。,【应用注意】,非选择性环氧酶抑制药,双氯芬酸（diclofenac，双氯灭痛，扶他林）,强效镇痛抗炎药解热、镇痛、抗炎抗风湿作用强于吲哚美辛、萘普生等主要用于风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、手术及创伤后疼痛等不良反应除与阿司匹林相同外，偶见肝功能异常、白细胞减少,非选择性环氧酶抑制药,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +炎痛喜康 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,非选择性环氧酶抑制药,塞来昔布（celecoxib）具有解热、镇痛、抗炎作用其抑制COX-2的作用较COX-1强375倍 治疗剂量对COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2的合成主要用于风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎，也可用于手术后疼痛、牙痛、痛经胃肠道反应、出血和溃疡的发生率均较其他非选择性NSAIDs低，但仍有可能引起水肿、多尿、肾损害有血栓形成倾向的患者慎用，磺胺类过敏者禁用,选择性环氧酶抑制药,尼美舒利（nimesulide）是一种新型非甾体抗炎药具有解热、镇痛、抗炎作用对COX-2的选择性抑制作用较强，因而其抗炎作用强而不良反应较小口服吸收迅速而完全，生物利用度高 血浆蛋白结合率高达99%; t1/2为23h常用于类风湿关节炎、骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经胃肠道反应少且轻微,选择性环氧酶抑制药,患者，女，60岁，2型糖尿病，一直服用甲苯磺丁脲治疗，血糖控制良好。近日感冒，体温38.5、头痛，处方如下，分析是否合理，为什么？ Rp 甲苯磺丁脲片 0.5g100 Sig 1g t.i.d. p.o. 阿司匹林片 0.3g10 Sig 0.3g t.i.d. p.o. p.c.,处方分析,分析：不合理。因阿司匹林与甲苯磺丁脲的血浆蛋白结合率均较高，阿司匹林可从血浆蛋白结合部位置换出甲苯磺丁脲，使其游离型药物浓度增高，降血糖作用增强，易致低血糖反应。,痛风是嘌呤代谢紊乱引起血尿酸增高的代谢性疾病由于血尿酸浓度过高，尿酸