剂型选择、处方研究的一般原则及常见问题分析622

1,剂型选择、处方研究的一般原则及常见问题分析,主讲人：张宁讲习班成员：蒋煜 许真玉 张明平 药品审评中心 2004.7,2,前言剂型选择的一般考虑及常见问题分析处方研究的一般原则及常见问题分析其他需要关注的问题,3,前言,制剂研究的意义：药物必须制成适宜的剂型才能用于临床。制剂研发的目的：保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床用药的顺应性。,4,简单分析国内外制剂研发的现状： 国外在关注新化合物开发的同时，把目光投注于新剂型的研制，如：盐酸奥昔布宁控释片、利培酮口腔崩解片。 国内2003年化药新药申请3340件，其中注册分类五1190件，相当于新药申报量的35.6。改剂型研究仍是国内药品开发的热点。,5,剂型选择的一般考虑及常见问题分析,目的：保证药物临床应用安全有效、质量可控、顺应性好 背景：剂型种类繁多，但各有特点主要考虑因素： 药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要 临床用药的顺应性,6,药物的理化性质及生物学性质 为剂型选择提供指导，甚至限定剂型的选择 eg：对胃液不稳定的药物，不宜开发为胃溶制剂，可考虑制成肠溶性制剂亦或其他 。 一些头孢类的抗生素稳定性差，在溶液状态下快速降解或产生高分子聚合物，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。,7,临床治疗的需要 在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。 eg： 盐酸阿霉素 传统制剂为普通注射液，严重甚至不可逆的毒副作用 新剂型为长循环脂质体，通过被动靶向作用，增强肿瘤部位的吸收，降低药物毒副作用,8,氯诺昔康： 传统制剂为普通片和肌肉注射剂 新制剂为速释片 同普通片相比，可缩短起效时间，起到快速镇痛的作用。同肌肉注射相比，疗效相同，但可避免肌肉注射的疼痛。,9,临床用药的顺应性 药品做为一种特殊的商品，其使用的方便性和顺应性也是剂型选择中需要关注的问题。 eg: 缓控释制剂可以减少给药次数，平稳血药浓度，减小毒副作用。 口服溶液、泡腾片、分散片可能便于老年、儿童及吞咽困难的患者服药。,10,其他因素 制剂工业化生产的可行性、难易性，生产成本等 eg：某药物其水溶液会同常规的玻璃瓶发生相互作用，故早期开发为注射用粉针。 新包装材料的不断出现，选用了一种非玻璃的包装材料，不会同药物溶液发生相互作用，故将该制剂改为注射用小水针。效益：省去了冻干步骤，大大降低生产成本。,11,常见问题分析,1. 忽视了原料药的理化性质 例1：早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素（16元环）制剂时，基于14元环大环内酯类药物对胃液不稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂。但临床应用发现国产制剂比进口制剂生物利用度低约20，进口制剂为普通胃溶型制剂，肠溶性制剂可能在一定程度上降低了吸收，后国产制剂都进行了更改，临床疗效有明显提高。,12,例2：大小水针互改品种中，将不稳定药物由粉针剂改为大输液，如穿琥宁。穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液： 加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。 增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。,13,2. 忽视了原料药的生物学性质 例1：复方制剂的开发中，未能针对各主药的生物学性质分别进行剂型设计 。 如先灵葆雅公司的产品“开瑞能”，根据氯雷他定和硫酸伪麻黄碱半衰期不同，将氯雷他定做为速释部分，将硫酸伪麻黄碱部分做为速释，部分做为缓释。,14,例2：对于具有胃刺激性的药物，未能考虑药物特点，开发为普通的胃溶性制剂。 如肝功能调节剂硫普罗宁，具有较强的胃刺激性，仍开发为胃溶制剂。,15,3. 忽视了临床用药的需求 例1：将浓度依赖型的的抗生素开发为缓释制剂，导致产品疗效降低并引起耐药性问题。 如对于喹诺酮类药物而言，其疗效与血药浓度呈正相关，临床推荐给药方案是保证药物在较短的时间内达到较高的血药峰浓度，以期获得较好的临床疗效而不易诱发耐药。对于此类药物，制成常规的缓释制剂（Cmax低于普通制剂）就不能很好满足临床需求。,16,环丙沙星缓释片立题分析：目的在不影响疗效的前提下，减少给药次数，提高患者服药的顺应性。设计思路 为保证产品在较短时间内达到较高血药浓度，又维持较长时间的药效，制剂由两部分组成，一部分为速释部分，一部分为缓释部分。,17,临床验证 Ciprofloxacin Pharmacokinetics (MeanSD) Following CIPROXR Administration median( range),结论：达稳态时，缓释制剂Cmax高于普通制 剂，Tmax一致，AUC等效。,18,例2：开发临床不需要的制剂 如塞克硝唑，口服生物利用度好，接近100，现开发为静脉给药制剂。 （1）已上市剂型均为口服制剂。 （2）目前抗原虫临床治疗显示，塞克硝唑的口服制剂以及口服甲硝唑、替硝唑制剂完全可以满足治疗需要 （3）塞克硝唑临床前安全性研究显示该药物具有一定的生殖毒性。,19,4. 同时忽视多种因素 例如：口腔崩解片的开发，选用给药剂量大、味苦的药物，导致片重大或单剂量药物需分成34片服用，不仅增加了生产的难度，也增加了患者用药的不方便性。,20,剂型选择中应加强综合分析 药品的研发是一项系统工程，各项研究之间是相互关联、互相支持的，只有加强综合分析，才能保证剂型定位的准确。,21,例：吲哚美辛普通滴眼液脂质体滴眼液 （1） 吲哚美辛长期口服有一定的眼部毒性。 （2）脂质体滴眼液，同普通滴眼液相比，可能眼内分布发生改变、消除慢、生物利用度高。 特别关注眼部安全性问题，观察长期给药后眼部病理学组织的改变.,22,处方研究的一般原则及常见问题分析,处方研究包括,处方设计,处方筛选和优化,处方确定,处方组成的考察,23,（一）处方组成的考察 1.原料药：理化性质、生物学性质、相容性 2.辅料：辅料选择的一般原则、相容性研 究、理化性质以及合理用量范围,24,原料药理化性质,原料药理化性质项目较多，其中某些理化性质可能对制剂性能及制剂生产造成影响。 建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。 eg : 原料药的粒度药物的溶解度、溶液的混悬性、制剂的含量均匀性产品的生物利用度及临床疗效。,25,原料药生物学性质,原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。 对于生物学性质的了解，有助于制剂的合理设计。,26,原料药相容性,药物药物相容性 复方制剂研究中需要考虑的问题，初步可通过影响因素试验考察药物之间是否存在相互作用。 药物辅料相容性：具体见下文。,27,辅料选择的一般原则,辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。其选择可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行： （1）首先应符合药用要求。 （2）不应与主药发生不良相互作用。,28,辅料与主药的相容性研究,研究途径：（1）调研了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况。（2）对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。 eg：口服固体制剂，主、辅料以一定比例混合，进行影响因素试验，重点考察含量、有关物质、外观、色泽等变化。,29,辅料理化性质,辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流动性、水分、pH等。 eg: 稀释剂的粒度、密度变化固体制剂的含量均匀性。 缓控释制剂中控制药物释放的高分子材料的分子量、粘度变化药物释放行为。 根据给药途径和制剂特点，完善辅料的内控标准。 为保证辅料质量稳定，选择适宜的供货来源。,30,辅料合理用量,了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围 。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性 。,31,（二）处方设计 在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需要，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察。 确定初步处方 明确影响制剂性能的关键因素,32,（三）处方筛选和优化 处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化。 考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验），以及适当的动物体内实验。,33,（四）处方确定 制剂处方的合理性最终需要根据临床研究结果进行判定。必要的情况下，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。 国外新药研发的数据显示，几乎没有一种药物期临床研究时的处方同上市产品处方一致。,34,常见问题分析,1.原辅料质量标准控制不当：(1) 直接采用口服用原辅料生产注射剂：应对原料药进行精制，按照注射用的要求，对标准进行提高。 某口服用原料药及注射用内控标准的比较,35,（2）对于原辅料中影响制剂性能的关键指标未进行控制 ： 原辅料的某些理化性质可能对制剂性能有很大影响，如若在研究过程中验证了影响关系，建议在原有质量标准的基础上，增订关键项目的控制，以加强对最终产品质量的保证 。 eg：难溶性药物粒径及粒径分布 多晶型药物晶型 缓控释辅料粒径、粘度等,36,（3）忽视了原辅料质量标准的提高 原料药地标升国标，取消地方标准；国家药品标准的提高计划。 辅料质量标准修订提高进程较慢，但辅料质量密切影 响到最终制剂性能。,37,蛋黄卵磷脂质量标准的比较,38,数据分析： 国内现有的注射用卵磷脂标准： 对于可能涉及产品安全性的指标：过氧化物、溶血性磷脂酰胆碱、细菌内毒素未进行控制。 对于可能影响到产品性能的指标磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的具体含量未进行控制。 建议：及时追踪国内外辅料控制的最新动 向，关注辅料标准的提高。,39,2.未考察原辅料是否存在相互作用 前期调研：地氯雷他定含有叔胺基，显弱碱性，与偏酸性辅料之间存在相互作用。 自行研究 ：某药物，为弱酸强碱盐，水溶性很好，制成口服制剂，但产品的溶出行为都很差。分析处方，发现处方中的枸橼酸可同主药发生相互作用，置换出弱酸，导致药物的溶解度急剧下降。,40,3. 所用辅料无药用依据，但又未提供相应的试验性支持资料 （1）全新辅料：技术要求等同于一个全新化合物。（2）已有药用依据的辅料更改给药途径：应证明所用给药途径下的安全性，并针对给药途径，对质量标准进行修订和提高。 讨论：静脉注射剂中PVP的使用,41,4.辅料用量选择缺乏依据 更好维持制剂性能 减少不必要的摄入、降低成本了解拟用辅料在已上市产品中的给药途径： Inactive Ingredient database /cder/ Inactive Ingredient for Currently Markted Drug products /cder/drug/iig/default.htm 已上市产品处方组成,42,对无文献支持或不常用辅料：进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于具有生理作用的辅料：应证明在所选用量下，辅料不表现出特定的生理活性。 eg：抗氧剂L-半胱氨酸；稳定剂橼酸钠 讨论：静脉注射剂中EDTA-2Na的使用,43,5.处方筛选中制剂性能考察指标的不全面或不合适 处方筛选的初步评价指标制剂性能，研发中应关注评价指标的全面性 eg: 脂质体、乳剂粒径及粒径分布 缓控释制剂完整的释放行为,44,6.处方确定仅依据调研信息，缺少必要的处方筛选工作eg：某脂质体的开发，依据国外产品说明书，获悉处方中主要辅料和用量，未进行处方筛选。 ? 辅料来源不同，可能质量不同 ? 工艺、设备可能不同,45,某复方抗生素缓释制剂的开发 调研信息：FDA的审评报告 速释部分：药物B和56.25药物A 双层片 缓释部分：43.75药物A 遵循原则：与国外片释放行为一致（多种介质中） 速释部分：药物B和50药物A 适当调整 双层片 缓释部分：50药物A,46,7.原辅料无合法来源： 如未提供原料药的供货证明，进口辅料尚未取得进口注册证等。 原料药：制剂生产的源头，保证原料药质量稳定、可靠、一致，是下一步生产出质量符合要求的制剂的基础。 进口辅料： 申报临床药用依据、质量标准及自检报告 ；申报生产进口许可证。,47,8.资料整理问题 剂型选择、处方筛选资料过于简单，从审评的角度而言，缺少评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。翔实、完整、合理分析,48,其他需要关注的问题,1.制剂研究各项工作均有其侧重点，但彼此之间又存在着密切的联系。（1）加强药学研究各项工作间的综合分析 eg: 制剂的处方和工艺研究密不可分 质量研究和稳定性考察结果为处方筛选和工艺优化提供依据 处方和工艺研究中获取的信息可为药品质量控制体系（过程控制以及终产品的质量标准）的设定提供依据,49,（2）加强药学、药理毒理、临床研究间的综合分析 不可盲目依赖于法规的要求，应根据具体品种，考虑进行相关的研究工作。 eg: 注册分类五中普通注射液改为脂质体等微粒系统 ? 组织分布、药动行为 ? 安全性研究,50,盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较,51,2.在完成有关临床研究或者放大生产的过程中，可能根据研究结果或生产的需要对制剂处方进行调整。 对于以上调整变更，研发者需对调整前后产品的体外性能进行考察，必要时需考虑进行有关临床研究。,52,3