《MDS诊断治疗指南》PPT课件.ppt

骨髓增生异常综合症的诊断和治疗指南肖志坚 中国医学科学院 中国协和医科大学 血液学研究所血液病医院 MultisteppathogenesisofMDS PreMDSphaseMDSinitiation enviromental occupationalortoxicexposureingeneticallysusceptibleindividuals EarlyMDSphaseImmunologicresponsetodamagedcells LateMDSphaseDiminutionofcellcyclecontrolandgenomicinstability developmentofsecondaryAML MDS relatedAML 发生MDS的易感性 某些遗传性疾病 如Fanconi贫血 型神经纤维瘤病 其家系中MDS AML发生率明显高于一般人群 家族性血小板病伴发白血病 FPD AML 家系中易发生MDS AML 其易感位点已被定位于21q22 累及CBFA2 AML1 基因 7单体综合征 家族性MDS伴有7q异常 的7q异常不是本综合征的原发原因 其原发性易感位点是在目前尚无法检测的其他染色体部位 苯醌氧化还原酶 NQO1 在解毒苯代谢产物中有重要作用 编码此酶的NQO1基因有多态性 苯接触者如其NQO1基因为609 C T 无功能型等位基因 则发生MDS AML的危险性增高 Enviromentaloroccupationalriskfactorforprogenitor celldamage Benzenedose related constantexposure recentexposure 10years dose relatedcytogeneticabnormalities 5q 7q 8 21 t 8 21 Pesticidesoddsratoi3 00Organicsolventsexposuremarginallyassociatedwiththerisk OR 1 99 Smokingriskincreasedwithduringandintensityofsmoking riskfor cecent smoker riskforRAandRARS riskforchromosome7abnormalities CytogeneticabnormalitiesinMDSaccordingtoenviromentaloroccupationalexposure Oddsratoiforallexposurehigheramongcytogeneticallyabnormal 2 0 thannormal 1 0 Typeofexposuresemi metals As Inorganicdusts asbestos silica fomica metal Cu Ni Sn steel OrganicsradiationRelationshipoftypeofexposuretospecificcytogeneticsradiation metal organics chromsome8inorganicfumes chromosome5and7 Therapy relatedmyelodysplasticsyndrome acutemyeloidleukemia peaklatencypreleukemiaphasecytogeneticabnormalitiesAlkylatingagents5 10YsMDS 5 del5 5q 7 del 7q complexTop inhibitor6Ms 5Ysnonet 11q23 t 21q22 Variousagents2 3Ysnonet 15 17 3Yanoneinv 16 单克隆性造血 MDS的各个亚型 包括早期亚型 都可检测到单克隆造血的证据 单克隆造血现象出现在用现有方法能够检出的细胞遗传学异常改变之前 由MDS转化的AML经化疗完全缓解之后 其原有的细胞遗传学异常完全消失 但造血仍为单克隆性 MDS经治疗完全缓解后可恢复为正常的多克隆造血 关于MDS异常克隆的起源水平 多数报告均证明所有髓系细胞都来自同一异常克隆 而淋巴细胞仍为多克隆性 个别报告证明B淋巴细胞也来自同一异常克隆 但均未证明T淋巴细胞的单克隆性 染色体异常 诊断时40 60 有染色体异常 随着病程的进展可高达80 染色体异常在早期MDS RA RARS 发生率相对较低 15 30 而且多为单一异常 晚期MDS RAEB RAEBT 发生率高 45 60 而且复杂异常 3种 增多 MDS的常见染色体核型异常 三体易位缺失其他 单体 5t 1 3 p36 q21 5 q13 q33 Inv 3 q21 q26 t 3 3 q21 q26 7t 1 7 p11 p11 7 q22 q34 iso 17q t 5 7 q11 p11 t 5 17 p11 p11 t 7 17 p11 p11 17t 2 11 p21 q23 11 q14 q22 Y12 p11 p13 8t 11 21 q24 q11 13 q14 17 p13 2120 q11 q13 癌基因与抑癌基因异常 3 40 的MDS患者有ras家族基因突变 以N ras基因第12 13或61密码子突变最为常见 约10 的MDS患者有fms基因突变 5 10 的MDS患者可检出p53基因突变 约30 50 的MDS患者有p15抑癌基因失活 免疫学异常 MDS患者的T细胞在体外抑制CFU GM和CFU E生长 MDS骨髓细胞与环孢霉素 CSA 共同孵育或去除其中T细胞可增加祖细胞集落产率 MDS患者体内T细胞处于激活状态 MDS患者的T细胞受体 链变区 TCRV 基因分析 显示明显偏颇性 只有其V 基因库 V repertoire 中有限的几个基因 10 或更多的MDS患者并发免疫性疾病 某些MDS患者用免疫抑制剂 ATG CSA 治疗有效 骨髓造血干 祖细胞体外培养 CFU GEMM BFU E CFU E CFU GM CFU MK集落均减少或无生长 CFU GM集簇增多 CFU GM集落内细胞分化成熟障碍 主要由原始细胞组成 对造血刺激因子反应异常 在Dexter长期培养体系中不能形成健康的黏附层 MDS骨髓细胞在正常黏附层上也生长不良 Findingssuggestiveofexcessiveapoptosisinmyelodysplasia Abortivegrowthpatternofmarrow GM CFC progenitorsinclonalculture HighsensitivityofMDS derivedcellline P39 toapoptoticstimuli HighproportionofcellswithDNAatrandbreaksinmarrowbiopsy Increasedapoptosisinshort termculture IncreasedapoptoticCD34 cellswithanincreasedratioofc Myc Bcl 2 Significantreductionofapoptoticcellsinpatientsrespondingtocytokines MultisteppathogenesisofMDS summary 由于环境 职业或生活中的毒害因素或自发性突变 在易感个体中造成造血干 祖细胞的初始性变故 initiatingevent 这种受损的干 祖细胞一方面逐渐对正常干 祖细胞形成生长或活存优势 成为单克隆造血 伴有基因组不稳定性 易于发生继发性细胞遗传学异常 另一方面诱发免疫反应 导致T细胞介导的自身免疫骨髓抑制 进一步损害造血细胞的增殖和成熟 MultisteppathogenesisofMDS summary 持续性自身免疫性攻击诱发单个核细胞和基质细胞过多产生TNF INF 等细胞因子 后者诱发造血细胞过度凋亡 导致无效造血 过度的增殖和凋亡导致端粒过度缩短 后者进一步加剧基因组不稳定性 继发MDS常见的5q 7q 20q 等染色体异常 同时有其相应抑癌基因如p53 p15INK4B的灭活 从而造成细胞周期失控和更加剧基因组不稳定性 终至转化为MDS后AML MDS诊断指南 病史询问时应注意放射和化学治疗病史 家族性MDS AML史 感染和出血病史及输血频度和量 查体时注意贫血 感染和出血等相关体征及有无肝 脾肿大 MDS诊断指南 实验室检查 全血细胞包括网织红细胞计数和血涂片的白细胞分类计数和血细胞发育异常 dysplasia 的形态学观察 注意血细胞减少的系别数 有无大红细胞 单核细胞和血小板增多 骨髓穿刺和骨髓组织活检 骨髓涂片至少要分类计数200个骨髓细胞和20个巨核细胞 注意骨髓增生程度 造血细胞成熟异常的程度和相对的比例 原始细胞的比例 环状铁粒幼细胞的比例和有无网状和胶原纤维增多及其程度 MDS诊断指南 实验室检查 血清铁蛋白 促红细胞生成素 EPO 叶酸和VitB12测定 骨髓细胞遗传学分析 如有指征和 或条件还应进行以下实验室检查 骨髓流式细胞术CD34 细胞测定 骨髓造血干 祖细胞培养 HIV感染和PNH的筛排 严重血小板减少需血小板输注患者进行HLAA和B位点分型 年龄 55岁或 55岁但 65岁而一般状况好 ECOG1 2 者进行患者与同胞的HLA配型 MDS的FAB分型 问题 一 RA的最低诊断标准 标准中提出RA的形态学异常常仅限于红系 但形态学异常累及2 3系的RA相当常见 而且预后与仅累及红系的RA有所不同 将无贫血的难治性血细胞减少也纳入RA无法解释其减少 而方案中无另外的相应亚型 铁粒幼细胞性贫血是一组异质性疾病 不应都归入MDS Auer小体并不提示不良预后 MDS的FAB分型 问题 二 RAEB t与原发性伴有三系发育异常的AML是否同一疾病 CMML是MDS还是骨髓增殖性疾病 MPD 增生低下性MDS是否为一独立亚型 治疗相关性MDS与原发性MDS有所不同 方案中未包括前者 伴有某些MPD特征的MDS应如何确定亚型等 MDS的WHO分型 与FAB的主要不同 一 明确提出RA骨髓细胞发育异常仅限于红系 增设RCMD 包括同时有粒系和 或 巨核系发育异常的RARS和RA 将RAEB再分为两亚型 RAEB 和RAEB 增加5q 综合征亚型 特指那些原发性单纯del 5q 的难治性贫血 将MDS和AML骨髓原始细胞的分界降低为0 20 取消了RAEB t亚型 MDS的WHO分型 与FAB的主要不同 二 增加了 MDS 不能分类亚型 将CMML归属为一个新的髓系疾病大类 骨髓增生异常 骨髓增殖性疾病 并根据外周血和骨髓中原始细胞比例将其分为CMML 和CMML 在髓系白血病分型中将 急性髓系白血病和MDS 治疗相关性 烷化剂相关性 拓扑异构酶 相关性 其他类型 单列 MDS的WHO分型 标准 一 分型血象骨髓象RA贫血仅有红系发育不良原始细胞无或少见原始细胞15 原始细胞10 原始细胞无或少见原始细胞 5 无Auer小体无Auer小体单核细胞 1 109 L环型铁粒幼细胞 15 MDS的WHO分型 标准 二 分型血象骨髓象RCMD RS同RCMD环状铁粒幼细胞 15 余同RCMDRAEB 1血细胞减少一系或多系发育不良原始细胞 5 原始细胞5 9 单核细胞 1 109 L无Auer小体无Auer小体RAEB 2血细胞减少一系或多系发育不良原始细胞5 19 原始细胞10 19 单核细胞 1 109 LAuer小体 Auer小体 MDS的WHO分型 标准 三 分型血象骨髓象5q 综合征贫血巨核细胞数正常或增多 核低分叶原始细胞 5 原始细胞 5 血小板数正常或增高无Auer小体单纯del 5q MDS U细胞减少粒系或巨核系一系发育不良 不能分类 原始细胞无或少见原始细胞 5 无Auer小体无Auer小体 DiagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildrenHasleA etal Leukemia 2003 17 277 282 I Myelodysplastic myeloproliferativedisease Juvenilemyelomonocyticleukemia JMML Chronicmyelomonocyticleukemia CMML secondaryonly BCR ABL nagativechronicmyeloidleukemia Ph CML DiagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildrenHasleA etal Leukemia 2003 17 277 282 II Downsyndrome DS diseaseTransientabnormalmyelopoiesis TAM MyeloidleukemiaofDS DiagnosticcategoriesofmyelodysplasticandmyeloproliferativediseaseinchildrenHasleA etal Leukemia 2003 17 277 282 III MyelodysplasticSyndrome MDS Refractorycytopenia RC PBblast 2 andBMblast 5 Refractoryanemiawithexcessblasts RAEB PBblast2 19 orBMblasts5 19 RAEBintransformation RAEB T PBorBMblasts20 30 MinimaldiagnosticcriteriaforMDSHasleA etal Leukemia 2003 17 277 282 Atleasttwoofthefollowing Sustainedunexplainedcytopenia neutropenia thrombocytopeniaoranemia Atleastbilineagemorphologicmyelodysplasia Acquiredclonalcytogeneticabnormalityinhematopoieticcells Increasedblasts 5 MDS的WHO分型 问题与质疑 一 RAEB t具有与原发性AML不同的一些特征 如 病程发展较缓慢 发育不良较明显 原始细胞的生物学特征也与原发性AML不同 复合 高危染色体核型异常 早期干细胞表型 多药耐药基因高表达较常见 用标准的AML方案治疗疗效差等 因此将RAEB t归属于AML是否合适 MDS的WHO分型 问题与质疑 二 WHO分型中没有给出一个MDS特别是RA的最低诊断标准 此外 尽管该标准规定发育不良的标准是 10 但对形态学无明确的标准 CMML是否应分为MDS CMML和MPD CMML两型 WHO分型 验证 总结 将RCMD和RCMD RS单独列出及将RAEB分为RAEB 和RAEB 与确认出了更为一致性的疾病实体 更好地便于临床策略的个体化制定 将RAEBt剔除从现有研究来看是合理的 CMML的归属问题仍有争议 MDSRA的最低诊断标准仍待确定 MDS的诊断 灰区 grayzone 获得性无 低巨核细胞性血小板减少性紫癜 增生低下性MDS 难治性血细胞减少 仅根据外周血和骨髓中原始细胞比例 增生异常的类别和程度及环形铁粒幼细胞比例来进行分型诊断是否合理 7q 综合征 17p 综合征等是否也应单列 MDS的国际预后积分系统 IPSS 参数分值 0 51 01 52 0骨髓原始细胞 0 050 05 0 10 0 11 0 200 21 0 3染色体核型 好中等差 血细胞减少系列数 0 1系2 3系 注 好 正常 Y 5q 20q 差 复合染色体异常 种异常 或 号染色体异常 中等 其它异常 血细胞减少标准 血红蛋白 100g L 中性粒细胞 1 8 109 L 血小板 100 109 L 危变评定 低危 分 中危 0 5 1 0分 中危 1 5 0分 高危 2 5分 IPSS的预后意义 病例危度组总数低危中危I中危II高危中位生存时间816病例数 267 33 314 38 176 22 59 7 中位生存时间 年5 73 51 20 425 患者转白时间759病例数 235 31 295 39 171 22 58 8 中位转白时间 年9 43 31 10 2 TherapeuticchoicesofMDS Toavoidanymanipulationofhematopoisisandjustrelyuponsupportivetherapy Tostimulatenormalresidualhematopoieticprogenitorsand orimprovetheefficiencyofthemyelodysplastichematopoiesis Toeradicatethemyelodysplasticcloneandrestoreanormalhematopoiesis MDS治疗指南 支持治疗 红细胞输注和祛铁治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值 主要根据贫血相关症状的临床判断 一般来说 当血红蛋白 80g L时应考虑红细胞输注 当反复出现非溶血性发热性输血反应后应输少白细胞的红细胞 当患者接受的铁超过5g 约25单位红细胞 而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗 祛铁胺 20 40mg Kg 皮下输注12小时 或1g d 皮下注射 5 7天 周 至铁蛋白浓度 1000ug L 当铁蛋白浓度 2000ug L后 祛铁胺剂量不要超过25mg kg MDS治疗指南 支持治疗 血小板输注 慢性血小板减少患者只需观察而不必进行预防性血小板输注 血小板计数10 109 L为预防性血小板输注的指征 当有发热 感染时应提高到20 109 L MDS治疗指南 支持治疗 感染的处理 中性粒细胞减少的MDS患者尚无证据支持常规给予预防性抗细菌或真菌药物 严重中性粒细胞减少患者可以考虑预防性小剂量G CSF治疗以维持中性粒细胞计数 1 109 L 推荐水平B 有明确感染灶时采用静脉抗生素治疗 MDS治疗指南 造血生长因子 一 疗效较肯定的方案为重组人红细胞生成素 rHuEpo 粒细胞集落刺激因子 G CSF 有贫血症状 不需或红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平 200U L的RA RAEB患者应首先单独用rHuEpo 10000U d 连用6周 无效者可再用6周或加用G CSF rHuEpo G CSF可作为有贫血症状 红细胞输注量每月少于2单位及血清EPO水平 500U L的RAS患者的首选治疗 MDS治疗指南 造血生长因子 二 G CSF用量按从75 g d 150 g d 300 g d每周递增 使白细胞计数维持在 6 10 109 L 有效患者 在达到最佳疗效后 G CSF用量减为每周三次 rHuEpo间隔4周调整一次用量 改为每周5 4 3天至维持最佳疗效的最低用量 MDS治疗指南 免疫抑制剂治疗 需进行治疗的低危或中危 患者 如果不适合进行化疗或造血干细胞移植 应接受一疗程ATG或Cy A治疗 推荐等级B 特别是那些骨髓低增生或HLA DRB1 15单倍体患者 推荐等级A MDS治疗指南 小剂量单药化疗 已有充分的证据表明不要使用小剂量Ara C治疗 推荐等级B 高危 中危 特别是有克隆性染色体异常患者 年龄 75岁但不适合SCT或AML样化疗者 应接受一疗程decitabine或azacytidine 推荐等级B 建议采用小剂量治疗方案 decitabine不要超过130mg m2 azacytidine不要超过335mg m2 推荐等级C MDS治疗指南 AML方案化疗 年龄 60 65岁 确诊后时间不长 PS良好 IPSS中危 和高危的MDS患者可选择强烈联合化疗 推荐等级A 属中危 或高危组的年龄在55岁至65岁患者 如果体能状况好 ECOG0 1 也可以采用AML方案化疗 推荐等级D 建议采用标准或大剂量Ara C联合蒽环类或氟糖胞苷 fludarabine 方案 推荐等级B MDS治疗指南 allo HSCT 年龄 55岁的中危 中危 或高危组患者建议采用HLA匹配的同胞供体allo SCT 推荐等级B 年龄 40岁的中危 中危 或高危组患者可以采用HLA匹配的无关供体allo SCT 推荐等级D SCT前是否进行化疗尚无统一意见 干细胞来源建议采用外周血干细胞 推荐等级B 预处理方案建议采用马利兰 环磷酰胺方案且马利兰血浆浓度应达600 900ng ml 推荐等级C MDS治疗指南 auto HSCT AML样化疗后达完全缓解的患者如果无HLA匹配的同胞供体建议进行auto SCT 推荐等级D 建议采用清髓性预处理和外周血来源的造血干细胞 推荐等级B MDS治疗指南 实验性治疗 13顺式维甲酸 全反式维甲酸 9顺式维甲酸 维生素D3 干扰素 维生素B6 维甲酸联合小剂量Ara C治疗等均不推荐使用 氮杂胞苷 azacytidine 5 氮 2 脱氧胞苷 5 aza 2 deoxycyti dine decitabine 马法兰 拓扑替康 Topotecan 反应停 磷酸氨基硫醇 amifostine 己酮可可碱 pentoxifilline 只能在严格设计的临床试验中使用 MDS疗效判断标准 改变疾病自然病史 完全缓解 骨髓 重复检查骨髓示原始细胞 0 05 各系细胞比例正常且无发育异常形态学改变 当红系细胞比例小于骨髓有核细胞0 50时 原始细胞百分比按所有有核细胞来确定 当红系细胞为0 50或以上时 原始细胞百分比按非红系细胞来确定 MDS疗效判断标准 改变疾病自然病史 完全缓解 血象 绝对值至少保持2个月 血红蛋白 110g L 脱离输血及红细胞生成素治疗 中性粒细胞绝对数 1 5 109 L 脱离髓系刺激因