临床抗生素药理讲稿

抗生素临床药理,李彩娥,临床药理,药物代谢动力学药物效应动力学药动学、药效学与疗效的关系,剂量用法,血清浓度,感染部位浓度,生物效应,Pharmacokinetics 药动学,Pharmacodynamics 药效学,抗菌药物的药动学与药效学,临床药理,药物代谢动力学Pharmacokinetic PK-概念,PK定义：在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用，任何药物在人体内的吸收(Absorb)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和消除(Elimination)的过程(ADME)以数学方程式加以描述，此即为临床药物代谢动力学。决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。,药物代谢动力学Pharmacokinetic PK,经典定义：是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E,Distribution,Oral Ingestion,Absorption,Blood,Excretion,Metabolism,IV,血药浓度,时间,Area under the curve,Cmax,抗菌药物的杀菌主要PK参数,药动学的重要参数,Tmax,药动学的基本概念,药时曲线和药时曲线下面积（AUC） - 药时曲线反应药物进入人体后其浓度随时间变迁，该曲线下面积即称为药时曲线下面积峰值血药浓度（Cmax）/达峰时间（Tmax） - Cmax：药物进入人体后所能达到的最大血药浓度水平成为峰值血药浓度。 - Tmax：从药至达到峰值血药浓度的时间。,药动学的基本概念,生物半衰期（t1/2) - 药物自体内消除半量所需时间成为生物半衰期，简称半衰期。稳态血药浓度（Css） - 临床上多次给药时，若以一定时间间隔、以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态血药浓度。生物利用度 - 血管外给药者药时药物被吸收进入血液的速度和程度,药物效应动力学（Pharmacodynamics PD-概念）,PD定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，研究药物对机体的作用及作用原理，简称“药效学”。PD着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系,药效学的基本概念,抗菌谱抗菌活性抑菌浓度杀菌浓度抗生素后效应（PAE）抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement, PALE）,抗菌谱,定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围，称为抗菌谱。抗菌范围小的称为窄谱抗菌素，如万古霉素、I代头孢菌素。对多数细菌（如包括G和G菌）称为广谱抗生素，如2、3、4代头孢菌素,抗菌活性,定义：抗菌活性是药物抑制或杀灭微生物的能力。可用药敏试验进行测定。在不引起毒性的情况下，感染部位的某种抗菌药物的浓度应尽可能得高，从而确保有效杀灭致病菌，此时也可认为致病菌对该抗菌药物敏感。通常用抑菌浓度和杀菌浓度来表现。,血药浓度与疗效及毒性关系,最低抑菌浓度,MIC 最低抑菌浓度，指用肉眼观测时能够抑制培养基内细菌生长的最低抗菌浓度。MIC50 指抑制某种细菌50%菌株生长的最低抗菌药物浓度。MIC90 指抑制某种细菌90%菌株生长的最低抗菌药物浓度。MIC值低，表明某种抗菌药物的体外抗菌活性相对较强。,Control,1 g/ml,2,4,8,16,32,64,128,256,抗生素浓度,MIC Determinations-Broth Macrodilution Method,MIC=16g/ml,杀菌浓度,MBC 指抗菌药物使试验菌最初的活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低抗菌药物浓度。MBC50 指一批试验菌中，抗菌药物能将50%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。MBC90 指一批试验菌中，抗菌药物能将90%受试菌的最初活菌总数杀灭99.9%或以上所需要的抗菌药物浓度。,最低杀菌浓度MBC,最低杀菌浓度：是指抗菌药物使试验菌最初的活菌总数减少99.9%或以上所需要的最低抗菌药物浓度。,此试管所加的药物浓度为MIC值MIC=4g/ml,此试管所加的药物浓度为MBC值MBC=16g/ml,药敏试验的判断标准,微生物对抗生素是敏感还是耐药的判断，主要是通过将试验得出的MIC值同确定的药物临界浓度标准进行比较分析得出，特定药物的临界浓度有不同的标准，国内常用的是是由CLSI/NCCLS制定的标准。临界浓度:又叫折点（breakpoint）。即根据抗菌药物抑制细菌生长所需要的MIC结合常用剂量时在人体内所能达到的血药浓度划分细菌对各种抗菌药物敏感和耐药的界限。,培训材料，仅供内部使用,折点(breakpoint),举例：,用纸片扩散法测得利奈唑胺对肠球菌的抑菌圈直径为22mm，S/I/R？,用稀释法或E-test法测得利奈唑胺对肠球菌的MIC为8g/ml，S/I/R？,I,R,实验室获得的信息,临床需要的信息,结果解释,敏感（susceptible）：表示测试菌能被测定药物常规剂量给药后在感染部位达到的药物浓度所抑制或杀灭，感染被治愈。中介 (intermediate) : 指药物在体内生理浓集的部位或允许加大药物剂量治疗时有效；该范围还作为一缓冲区，避免由于微小技术误差导致的结果错误解释。耐药（resistant）：表示测试菌不能被在体内感染部位所能达到的抗菌药物浓度所抑制，治疗无效。,培训材料，仅供内部使用,抗生素后效应,抗生素后效应（PAE）抗菌药物作用于细菌一定时间停止接触后，其抑制细菌生长的作用仍可持续一段时间，此时间（h）即为PAE。反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect）对G+菌，所有抗生素都有PAE.对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长,抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）,在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）,药动学/药效学参数,血 药 浓 度,0 12 24,1,10,Cmax,Cmax/MIC,AUC/MIC,MIC,TMIC,Sub-MIC,PAE,（mg/L）,时间（h）,抗菌药物的PK/PD分类,浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常45MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC%,依据PK/PD的抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、 daptomycin、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC,主要参数 TMIC, PAET1/2 AUC/MIC,浓度依赖性,结合PK/PD合理使用抗生素,时间依赖性抗生素 关键：优化细菌暴露于药物的时间 临床使用：采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，保证一定的血药浓度维持较长时间浓度依赖性抗生素 关键：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 临床使用：保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期可能减少,这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案,-内酰胺类PD特性与给药方案,大环内酯类的PD特性与给药方案,基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC, TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。 克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。,氨基糖苷类的PD特性与给药方案,氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。持续长久的药效及PAE及PALEPK/PD评价参数为Cmax/MIC, 对常见细菌的期望值应在8-10以上。PAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时