医学电生理学C2

三、心脏起搏原理 胚胎心肌就具有起搏功能。随着个体发育，心肌细胞逐步分化特化。一部分成为在生理情况下不表现起搏功能的工作心肌，另一部分成为具有起搏功能的心脏特殊传导系统。后者又可分为传导功能较差而起搏功能较强的窦房结和房室结以及传导功能强而起搏功能较弱的希氏-浦肯野系统。 起搏细胞的共同电生理学特征是在电舒张期有自动发生的舒张除极，除极达到阈电位水平产生一个新的动作电位。因此，对起搏原理的研究就集中在对舒张除极的发生原理上。 心肌细胞在任一瞬间都有离子流在跨膜流动。工作心肌在静息状态下，内流和外流的跨膜离子流量相等，其净流量为零，所以膜电位稳定在静息电位水平。正离子内流量增加或者外流量减少，都可以引起细胞膜除极。起搏细胞舒张除极的发生，上述两种可能性都存在，但何者为主以及有哪些离子流参加，却一直存在争论。总体来看，在认识上有一个螺旋式上升的过程。,（一）正常起搏活动 1浦肯野细胞的起搏原理 早在二十世纪60年代，Vassalle发现，浦肯野纤维在起搏过程中膜电导降低，起搏离子流在钾平衡电位方向翻转，提示是由于K+外流衰减引起舒张除极。Noble和Tsien（1968)进一步证明，该离子流不仅转向电位接近钾平衡电位，而且转向电位随细胞外K+浓度变化而变化，变化值符合钾流。因此，命名之为IK2。IK2向外流动逐步衰减引起浦肯野纤维舒张除极这一学说提出后，得到广泛的接受。 上世纪70年代，人们开始注意到在多细胞标本采用电压钳制时，细胞隙缝（cleft）中离子浓度可能发生变化。Vassalle和Noble，Tsien用的标本都是有蹄类哺乳动物浦肯野纤维，其中的浦肯野细胞表面80为极狭窄的隙缝所复盖，而细胞的内向整流钾通道（IK1通道）又十分发达，在采用过度极化脉冲钳制浦肯野纤维以研究起搏离子流时，细胞隙缝中的K+可以循IK1通道内流入细胞，造成隙缝中K+浓度降低（耗尽），改变了细胞膜内外的K+浓度差。这样，测出的“转向电位”并不一定反映离子流的方向翻转，而可能是隙缝中K+浓度变化所引起的伪差。,在上述基础上，DiFrancesco（1981）用5mmo1L钡阻断IK1通道后重复实验，发现过度极化时膜电导不是降低，而是升高；用低浓度铯（0.5-1mmo1L）阻断起搏离子流，总电流向外向移位说明该离子流是内向的；再进一步的实验发现这是一个因过度极化而激活的内向离子流，在-50mV开始激活，-120mV充分激活，其主要成分是Na+。由于它和一般的电压依赖性离子通道因除极而激活截然相反，十分奇特（funny），故DiFrancesco命名之为If（图3-1-2）。,If 的发现，在当时引起很大的震动。对忽视细胞间隙缝中离子浓度变化引起实验伪差而导致错误结论这一现象，很多学者叹为这是一代人的错误。在If被人们普遍接受是浦肯野细胞的起搏离子流之后，在上个世纪80，90年代，人们发现钡不仅能阻断IK1，也能阻断IK-ACh，IK-ATP，通道，低浓度铯除了可以阻断If外，还可以阻断钠钾泵流等。因而对DiFrancesco的结论提出了质疑。Vassalle等（1995）对浦肯野细胞起搏原理重新进行了研究，由于用的是单个犬浦肯野细胞，不存在细胞间隙缝的问题，所以他们不用任何阻滞剂，在正常生理溶液中进行研究。结果发现浦肯野细胞在过度极化过程中有两种依赖时间的内向离子流（起搏离子流）。一种在-50mV水平发生，这时膜电导降低，其转向电位接近钾平衡电位，提示它是一种随时间而衰减的外向钾流，它被钡阻断。,这种钾流不是延迟整流钾流（IK）去激活成分，而是一个新发现的发生在舒张除极期间的钾流，故命名之为IKdd。据测定，在膜电位-75mV时，Ikdd的幅值可达44pA，以浦肯野细胞平均膜电容280pF估算，可以产生160mVs的舒张除极速率，因此其重要性不容忽视。另一种起搏离子流在较负的膜电位被激活，在它产生时，膜电导升高，这种离子流幅值随过度极化程度而增加，到-115mV也未见电流方向翻转，它也不能被钡所阻断，这种离子流就是DiFrancesco发现的If。实验又表明，Ikdd和If都可以被低浓度的铯所阻断。Vassal1e等的工作不仅加深了人们对浦肯野细胞起博原理的理解，更具有普遍意义的是告戒我们，在研究工作中应用阻滞剂时，不能只及一点，不及其余，必须全面考虑阻滞剂可能产生的各方面的作用。,2窦房结细胞起搏原理 窦房结（SAN）在结构和功能上是一个非匀质组织，由起搏细胞（P细胞）和过渡细胞组成。SAN中央部位的起搏细胞较小，胞内肌细丝较少，最大舒张电位为-50-60mV；周边部位的起搏细胞较大，胞内肌细丝较多，最大舒张电位达-70mV或更负。在生理条件下，中央部位的起搏细胞自律性最高，周边的是潜在起搏细胞。但在游离单细胞，周边部位起搏细胞的自律性却高于中央。在体的SAN周边部位起搏细胞自律性较低是由于受到其周围心房肌细胞的电紧张抑制之故。 SAN起搏细胞体积较小，细胞膜电容仅40pF左右。以舒张除极速率70-140mVs估算，只需要2-5pA的净内向离子流就足够了。在SAN起搏细胞舒张除极过程中，有众多离子流。何者是主要的起搏离子流，几十年来一直有争论，但也正是这些学术争论促进了研究工作的不断深入，逐步统一了认识。,SAN细胞的起搏原理十分复杂，其中舒张早期IKr的去激活衰减、If的激活和Ib起着重要作用，舒张晚期ICa-T也参与。在区域性差异中，中央部位ICa-L较重要，而If和Ina在周边部位的起搏中起作用。图3-1-3为目前大家所公认的窦房结动作电位和起搏电位的离子机制。,（二）起搏功能的调控 在SAN的起搏原理被初步阐明后，20世纪90年代中后期心肌电生理工作者的兴趣逐步转向其起搏功能的调控，发现了许多物质对它具有调控作用，如腺苷，NO，血管紧张素等。本文仅就自主神经及其递质对SAN起搏功能调节的研究进展作一介绍。通常认为： ACh通过激活IK-ACh通道和抑制ICa-L通道，引起SAN细胞膜过度极化，减慢起搏频率。 肾上腺素通过增强ICa-L和If，引起SAN起搏频率加快。 近年来对这一问题有了进一步的认识。DiFrancesco等发现，极低浓度的异丙肾上腺素（10nmo1L）和ACh（3nmo1L）就可以加快和减慢游离单个SAN起搏细胞的舒张除极速率和起搏频率，而不影响最大舒张电位和动作电位形态。这提示轻度交感和副交感神经兴奋不需要通过IK-ACh和ICa-L改变SAN起搏频率。新近Demir等的工作也提示，低浓度ACh减慢SAN起搏频率不需要通过IK-ACh。,DiFrancesco进行了ACh对If，IK-ACh，ICa-L三种离子流的相对作用强度研究，发现ACh对窦房结If离子流的半最大抑制浓度为0.013mo1L，而对IK-ACh的半最大抑制浓度需要0.2mom/L，两者相差10倍以上。ACh 0.03mo1L对ICa-L没有影响，需要增加到1-3mo1L才有明显影响。但也有作者报道0.05mo1L就可以使ICa-L，幅值降低18。这一研究表明，在这三种离子流中，以If对ACh的敏感性最高。 在迷走神经轻度兴奋时，ACh和M受体结合后，抑制腺苷酸环化酶，减少cAMP产生，使If通道受抑制，开放速率减慢，单通道开放概率降低，激活曲线左移，If幅值降低，SAN起搏频率降低。 肾上腺素在低浓度时加快SAN细胞起搏频率看来是通过If离子流发挥作用的。Choi等（1999）报道，310-8mo1L异丙肾上腺素就可以加快SAN起搏频率和DiFrancesco的报道相符。1mo1L异丙肾上腺素可以使If激活曲线右移，通道开放速率和开放概率增加，If离子流幅值增加，SAN起搏频率增加。其机制是和受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP增加而引起的。,用同时测定细胞内钠离子活度和起搏电位的方法，Choi等证明异丙肾上腺素和氨甲酰胆碱在低浓度时的作用主要通过If引起，If的主要成分是Na+。 cAMP作为第二信使，一般认为它对离子通道的作用是通过激活蛋白激酶A（PKA），引起通道蛋白磷酸化而激活。但新近的研究发现，cAMP对If通道的作用与上述的不同。是通过一个非磷酸化途径或非代谢途径引起的。cAMP直接作用于If通道的细胞内侧面使之激活，不仅cAMP可以，cGMP，cCMP都可以激活If通道，只是作用较弱。用链霉蛋白酶（Pronase）处理SAN起博细胞膜的内侧面后，If通道仍能被过度极化所激活，但不能再被cAMP激活，这说明If通道存在两种门控系统电压门控系统和环核苷酸门控系统，两者在通道蛋白分子结构上的部位是不同的。 关于SAN起搏功能调控的研究，目前尚在起步阶段，各种神经体液因素如何整合来调节SAN起搏功能以适应生理功能的需要，以及它们作用的分子机制，都有待于进一步研究阐明。,（三）异常起搏活动 在病理条件下起搏活动不仅见于特殊传导组织，也可以发生于工作心肌。异常起搏活动的命名，各家不一。Cranefield从基本电生理学出发，把异常起搏活动分为两大类，一类是早期后除极（early afterdepolarization，EAD），另一类是延迟后除极（delayed afterdepolarization，DAD），被各家所广泛接受。以下分别讨论其发生机理。 1早期后除极 浦肯野细胞的膜电位除极到一定水平时，其膜电位不稳定而倾向于产生自发震荡，这种膜电位的震荡发生于-40mv-+10mv之间，接近动作电位平台期的电位水平，故又名平台震荡（plateau oscillation）。平台震荡也可以发生于工作心肌，例如由于低钾、缺血缺氧或酸中毒等因素造成心肌细胞动作电位复极受阻而膜电位徘徊于上述数值时，膜电位即可发生震荡除极而产生一连串的异位起搏（图3-1-4）。正由于这种除极发生在完全复极化以前，故称之为早期后除极。,在平台的膜电位水平，快钠通道已处在失活状态，震荡波的除极和复极分别由慢内向离子流（isi）和延迟复极离子流（ixi）所引起。例如豚鼠乳头肌的平台震荡除极是由于Ca2+、Na+内流引起的（Ca2+、Na+是豚鼠乳头肌isi的主要成分），减少细胞外Ca2+或Na+的浓度都可以使震荡的波幅减小，尤其以Ca2+的影响更为明显。当细胞外Ca2+浓度从正常的1.8mM/L降低到0.9mM/L时，平台震荡停止；而增加细胞外Ca2+浓度可引起震荡波幅增加。 N-乙酰普鲁卡因酰胺、-肾上腺制剂的中毒，Sotalol中毒都可引发早期后除极，导致心律失常。,2延迟后除极 浦肯野细胞洋地黄中毒时，在电刺激引起的动作电位复极完毕后往往以一个短暂的震荡除极波，这个除极波如果达到阈电位，就可以诱发产生一个新的动作电位，形成一次异位搏动（图3-1-5）。这种除极波由于发生在前一动作电位充分复极以后，故称为延迟后除极。,延迟后除极的波幅和除极速率随着刺激频率的增加而增加。在高频刺激下，延迟后除极的波幅增加，除极速率也加快，因而由它所诱发的异位搏动和前一动作电位的联律间距缩短。这可能就是洋地黄中毒时出现超速兴奋的机理。 延迟后除极不仅见于洋地黄中毒，凡是能引起细胞内Ca2+超负荷的因素都可以诱发或加强之，如儿茶酚胺、高钙、低钾和高频刺激等。,Lederer和Tsien在小牛浦肯野纤维的电压钳制术研究发现，延迟后除极是由于一种短暂性的内向离子（Transient inward current，iti）引起的。iti在钙超负荷的情况下增大，使人很容易想到它可能由于钙离子内流引起的。但Kass的实验否定了这一点，因为iti的转向电位约为-5mv，和钙离子的电化学平衡电位相去甚远。去掉细胞外液中的氯离子，大幅度的改变细胞外钙离子浓度（2.7-16.2mM）或钾离子浓度(1-8mM)对上述iti的转向电位影响都不大，表明它的主要离子成分是Na+。但这种以Na+为主要成分的iti不受河豚毒素(TTX)的直接影响，说明它不是通过快钠通道内流的。Kass认为，iti可能通过原先存在于细胞膜上的背景钠离子通道或叫做“漏”通道流入的；另一种可能是细胞内钙超负荷时钙的排出引起的生电性钠钙交换所致。 综上所述，目前对延迟后除极发生机理的认识是：在各种因素导致的细胞内钙离子超负荷情况下，细胞内肌浆网等钙贮存处有钙的震荡性释放，这改变了细胞膜的通透性，从而导致延迟后除极。,附： 心律失常的电生理机制与抗心律失常药的分类 心律失常是临床上的一种表现, 不论心脏有无器质性病变均可发生心律失常。 临床上大多数心肌梗死病人会发生室性心律失常, 尤其在发病早期常常由于突发性恶性心律失常引起心室颤动而猝死。因此终止或预防心律失常的发生颇为重要。由于心律失常的病因、种类比较复杂, 加上近年来抗心律失常药发展迅速, 品种繁多, 作用机制和发生不良反应尚不完全清楚, 特别近年来通过多中心临床试验发现某些药物抑制心律失常的效果很强, 但死亡率反而增加, 因此进一步深入研究药物的作用机制、观察临床效果、不良反应及预后等, 为正确合理选用抗心律失常 药进行治疗显得十分重要。,1心律失常的分类 临床上的心律失常分类大多按心率的快、慢将心律失常分为两大类: （1）快速型心律失常 房性早搏、房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心室颤动等。 （2） 缓慢型心律失常 窦性心动过缓、传导阻滞等。 也有临床学家按心律失常引起循环障碍严重程度及预后, 而将心律失常分为致命性、潜在致命性和良性三大类。 尚有按心律失常发生机制分为冲动发生异常、冲动传导异常以及冲动发生与冲动传导异常而进行分类, 这种方法不完全适合临床应用。 近年来有人提出调节受体学说和离子通道调节分类法, 了解心房、心室肌的各种离子通道的空间差异, 这对抗心律失常药的选择有重要意义。但目前, 仍以心率的快、慢的分类对临床诊断和治疗有实用意义。,2心律失常的发生机制 心律失常发生机制早已为人们所认知, 其电生理机制有三种: (1) 冲动发生异常 (2) 冲动传导异常 (3) 两者兼有之,（1）冲动发生异常 分为自律性异常和触发激动二类：自律性异常: 自律性异常又可分为正常自律性改变和异常自律性形成两种。 正常自律性改变: 窦房结的正常自律性受抑, 窦房结的优势起搏点位相 4除极过快或过慢, 冲动发放节律不当而引起正常自律性改变。窦房结的正常自律性活动是受自主神经的调控, 如迷走神经活性加强, 可减慢甚至停止窦房结的起搏功能, 若交感神经活性加强, 则提高窦房结的自律性。临床上正常自律性改变所致心律失常有窦性心律失常和逸搏心律。 异常自律性形成: 心房和心室肌非自律性的快反应细胞和具有自律性浦肯野氏纤维快反应细胞, 由于病变可使膜电位降低达 -50_- 60 mV 时, 都会出现异常自律性, 表现为自律性增高, 冲动频率高于窦房结频率。临床上出现房室交接处或心室自主节律, 平行收缩, 房性或室性快速心律失常。,触发激动: 是由一次动作电位后除极所引起的异常冲动形成。是继发于前一次动作电位复极过程中或复极完毕后阈下除极。根据出现的时间而分为: 早期后除极 (eariy after depolarisation，EAD) 和延迟后除极 (delayed after depolarisation, DAD)。 EAD是发生在动作电位第 2 相或第 3 相复极期出现的振荡性除极, 诱发的动作电位是单个或多个；甚至膜电位不出现明显复极化，停留在平台期水平上, 引起持续性触发激动。它常发生在不同原因所致心肌细胞复极过程显著延长时, 如细胞外 K+ 浓度增高, 药物诱发扭转型心动过速, 高浓度儿茶盼胺的作用以及浦肯野纤维牵拉性损伤等。 DAD 是发生在动作电位完全复极或接近完全复极时继发的后除极, 可触发 1 次或一系列异常的动作电位。它与洋地黄毒性作用或其他原因导致细胞内 Ca2十增高有关。,（2）冲动传导异常 可分为单纯性传导障碍和折返激动两类。,单纯性传导障碍 单纯性传导障碍: 包括传导减慢、传导阻滞和单向传导阻滞等。心脏的正常冲动在传导系统中不同部位向下传导减慢或被阻滞如窦性传出阻滞、房室结阻滞、束支阻滞以及希氏束内或向下阻滞。 特殊情况下, 可在传导通路上的一部分发生单向传导阻滞而使心脏冲动沿该通路的另一部分缓慢下传, 而又逆行重返原处。单向传导阻滞的发生可能与邻近细胞有效不应期长短不一, 或与心肌细胞和解剖结构特别或与心肌受损后的病理性递减传导有关。,折返激动: 是指一个冲动经传导通路下传后, 又可顺着另一条通路返回原处, 如此反复运行, 建立起折返环或自主循环运动。形成折返的基本条件: 一是解剖结构上或功能上形成电生理性能显著不同的两条传导途径, 作为折返回路的顺传支和逆行支。 二是冲动传导途径中有单向传导阻滞区。 三是逆传的激动时程必须比原已兴奋的心肌不应期要长, 这样逆传的激动到达该处心肌时, 激动不落在有效不应期内, 又可重新兴奋。这样一个冲动就会反复激动心肌, 导致快速型心律失常。如单次折返引起 1 次早搏, 连续折返则可引起阵发性心动过速、扑动或颤动。,（3）冲动发生异常合并冲动传导异常形成平行收缩心律 一个异位起搏点, 其周围有传入或传出阻滞保护, 不受邻近激动波的影响, 始终保持自身的除极规律, 不受窦房结的影响而能间断性发出冲动兴奋周围心肌。 这样, 心脏受二个并存的起搏点的支配, 形成平行心律。临床上表现为快、慢不等的各种心律失常。,3抗心律失常药的分类: 1971 年 Vaughan Williams 根据抗心律失常药作用于跨膜动作电位为基础分为四大类: I 类：钠通道阻滞剂( 膜稳定)剂。 类：-受体阻滞剂（普萘洛尔、纳多洛尔）。 类：延长动作电位时程药（胺碘酮、索他洛尔）。 类：钙通道阻滞剂（维拉岶米、地尔硫卓）。,以后对这一分类法又作了修正和补充, 将第 I 类 对钠通道作用强度和对复极期的影响, 又分为三个亚类： IA（奎尼丁）、 IB（利多卡因）、 IC（氟卡尼）,第三节 心肌的电生理特性 心肌细胞具有兴奋性、自律性、传导性和收缩性四种基本生理特性，其中兴奋性、自律性和传导性是以心肌细胞膜的生物电活动为基础，属电生理特性。收缩性是以收缩蛋白的功能活动力基础，是心肌的一种机械特性。在心脏内，通过电生理特性形成兴奋的产生和传导，并影响心肌的收缩特性。 一、兴奋性 兴奋性（excitabiliiy）是指具有对刺激产生兴奋的能力或特性，兴奋性的高低可用阈值作为衡量指标。阈值高表示兴奋性低，阈值低表示兴奋性高。 1决定和影响心肌兴奋性的因素 心肌细胞兴奋的产生包括静息电位去极化达到阈电位水平以及Na+通道（快反应细胞）或Ca2+通道（慢反应细胞）的激活这两个基本过程。任何影响这两个基本过程的因素都可改变心肌的兴奋性。,（1）静息电位与阈电位之间的差值：静息电位（或最大复极电位）绝对值增大或阈电位水平上移，均可致二者间差值增大，将使引起兴奋所需的刺激强度增大，即兴奋性降低。反之，在一定范围内二者之间的差值减小，则兴奋性增高。例如，乙酰胆碱通过M受体可激活乙酰胆碱激活的K+通道，使膜对K+的通透性增加，促进K+外流(IK-Ach），细胞膜发生超极化，兴奋性降低。在通常情况下，心肌的阈电位水平较少发生改变，不如静息电位水平变化对心肌兴奋性的影响多见。奎尼丁可抑制Na+通道的激活过程，使阈电位上移，心肌兴奋性降低。,（2）离子通道的性状：Na+通道和Ca2+通道均有备用（或称静息，resting）、激活（activation）和失活（inactivation）三种功能状态；处于何种状态，取决于当时膜电位的水平以及有关的时间进程，表现为电压依从性和时间依从性。在快反应细胞，当膜电位处于正常静息电位水平（-90mV）时，Na+通道处于关闭的备用状态；当膜电位从静息电位去极化达到阈电位水平（-70mV）时，大量Na+通道被激活开放，Na+通透性增加，其激活过程历时约1ms，Na+通道激活后即迅速失活关闭，且在一定时间内不能被再次激活，即丧失反应性，其失活过程历时数毫秒到10ms。只有在膜电位复极到静息电位时，Na+通道才完全恢复到备用状态，即恢复再兴奋的能力，此过程称为复活（reactivation）。 因此，Na+通道是否处于备用状态，是快反应细胞当时是否具有兴奋性的前提，而正常静息电位水平又是决定Na+通道是否处于或复活到备用状态的关键。在慢反应细胞，L型Ca2+通道的激活、失活和复活的速度均较慢，其激活的阈电位约在-40mV，但直至+10mV时才完全失活；而其复活则需待膜电位完全复极后才开始。,Na+通道的性状 Na+通道所处的机能状态,是决定兴奋性正常、低下和丧失的主要因素。以快反应细胞为例，Na+通道具有备用(或静息，resting)、激活（activation）和失活（inactivation）三种状态。,完全备用 失 活 刚复活 渐复活 基本备用 产生AP 绝对不应期 局部反应期 相对不应期 超常期 兴奋性正常 兴奋性无 兴奋性低 兴奋性高,2与神经细胞相似，心肌细胞在一次兴奋过程中，兴奋性也发生一系列的周期性变化。这种兴奋性的周期性变化主要是由于膜电位变化引起离子通道的状态发生变化的结果。 （1）有效不应期：从动作电位0期去极化开始到3期复极化至-60mV的这一段时间内，即使给予很强的刺激，心肌也不会产生新的动作电位，称为有效不应期（effective refractory period，ERP）。不应期的实质就是由于膜电位绝对值过低，Na+通道完全失活或复活的数目太少。 （2）相对不应期：从复极化-60mV至-80mV的时间内，若给予阈上刺激可使膜产生动作电位，这一段时间称为相对不应期（re1ative refractory period）。在此期内，Na+通道已逐渐复活，但开放能力尚未恢复正常，故心肌兴奋性仍低于正常水平。 （3）超常期：膜内电位由-80mV恢复到-90mV的这段时间内，由于Na+通道已基本复活，而膜电位的绝对值小于静息电位值，即与阈电位之间的差距较小，故其兴奋性高于正常，称为超常期（supranorma1 period）。,图.心肌的动作电位与兴奋性的变化(1)在复极化的不同时期给予刺激所引起的反应（a,b,c,d,e,）。(2)用阈值变化曲线表示兴奋后兴奋性的变化。,图.心肌快、慢反应细胞的有效不应期,慢反应细胞兴奋性的周期性变化，由于ICa-L通道的复活速率很慢，往往在动作电位完全复极化以后， 细胞乃处在不应期内，称为复极后不应状态（postrepolarization refractoriness). 慢反应细胞未发现存在超常期。 复极后不应状态对高频率兴奋的过滤保护作用,二、自律性 组织、细胞能够在没有外来刺激的条件下自动发生节律性兴奋的特性称为自动节律性（autorhythmicity），简称自律性。具有自动节律性的组织或细胞称为自律组织或自律细胞。自律性的高低可用单位时间（每分钟）内自动发生兴奋的次数，即自动兴奋的频率来衡量。,1. 心脏的起搏点 100 50 40 25 次/分 自律性：窦房结 房室交界 房室束及其分支 浦肯野纤维 正常起搏点（窦性心律） 潜在起搏点异位起搏点(normal pacemaker)(sinus rhythm) (latent pacemaker)(ectopic ) 抢先占领 安全因素（备用） 超驱动压抑 潜在的危险因素,在正常情况下，窦房结的自律性最高，对心脏兴奋起主导作用，是心脏兴奋的正常开始部位，称为正常起搏点（norma1 pacemaker），所形成的心脏节律称为窦性节律（sinus rhythm）。而窦房结之外的其它自律组织在正常情况下并不自动产生兴奋，只起兴奋传导作用，称为潜在起搏点（1atent pacemaker）。潜在起搏点的存在一方面是一种安全因素，即当正常起搏点的活动发生障碍时，可作为备用起搏点以较低的频率继续保持心脏搏动，故具有重要的生理意义；另一方面，它也是一种潜在的危险因素，当潜在起搏点自律性增高并超过窦房结时，可引起心律失常，是心律失常发生的重要因素之一。当潜在起搏点控制部分或整个心脏的活动时，就成为异位起搏点（ectopic pacemaker）。,窦房结对潜在起搏点的控制通过两种方式实现： （1）抢先占领（capture）。由于窦房结的自律性高于其它潜在起搏点，故当潜在起搏点4期自动去极化尚未达到阈电位水平时，已被窦房结传来的冲动所激动而产生动作电位，其自身的自律性无法表现出来。 (2)超速驱动压抑（overdrive suppression）。当自律细胞在受到快于其固有自律频率的刺激时，按外加的刺激频率发生兴奋，称为超速驱动。在外来超速驱动刺激停止后，自律细胞不能立即呈现其固有的自律性活动，需经一段静止期后才逐渐恢复其自律性。这种现象称为超速驱动压抑。超速驱动的频率和自律细胞的固有频率相差越大，受压抑的时间越长。,超速驱动压抑的生理意义： 当发生一过性的窦性频率减慢时，潜在起搏点自律性不会立即表现出来，故有利于防止异位搏动。产生原理： 超速驱动压抑的产生与细胞膜上生电性Na+-K+泵活动增强有关。,在某些病态窦房结综合征的患者，窦房结细胞常周期性短暂地停止起搏，此时由于超速驱动压抑的作用，潜在起博点并不能立即起搏，患者可因心脏短时停搏引起脑缺血而出现意识丧失，严重者甚至可危及生命。 同样，在人工起搏的情况下，如需要暂停人工起搏器，应逐渐降低其驱动频率，以免发生心搏停止。,（1）最大复极电位与阈电位之间的差距：最大复极电位的绝对值变小和（或）阈电位下移，均使二者间差距缩小，如果4期自动去极化的速度不变，则自动去极化到达阈电位所需的时间缩短，自律性增高；反之则自律性降低。 乙酰胆碱通过激活乙酰胆碱激活的K+ 通道，可促进K+外流（IK-Ach），使最大复极电位值增大，故自律性降低。,2决定和影响自律性的因素 自律细胞自动兴奋是通过4期自动去极化使膜电位从最大复极电位达到阈电位水平而引起的。因此，自律性的高低主要取决于4期自动去极化的速度及最大复极电位与阈电位之间的差距，其中以4期自动去极化速度更为重要。,（2）4期自动去极化的速度：4期自动去极化的速度增快，达到阈电位所需的时间就缩短，单位时间内发生兴奋的次数就增多，自律性增高，反之则自律性降低。,交感神经兴奋通过释放去甲肾上腺素可促进窦房结细胞的If通道和Ca2+通道开放，使If和ICa增大，故4期自动去极化速度和自律性增高。 迷走神经兴奋时末梢释放的乙酰胆碱可提高膜对K+的通透性，使4期膜对K+的通透性增大，K+外流衰减减慢；同时，乙酰胆碱还可抑制If和L型Ca2+通道的开放，均使4期自动去极化速度减慢，自律性降低。,三、传导性 心肌细胞具有传导兴奋的能力，称为传导性（conductivity）。传导性的高低可用兴奋的传播速度来衡量。窦房结是心脏的正常起搏点，由窦房结发出的兴奋沿一定途径传遍整个心脏，控制心脏的节律性活动。若心脏内兴奋传播速度和传播途径发生异常，可导致心律失常的发生。,1心脏内兴奋传播的特点 （1）心肌细胞间的直接电传递：心肌细胞间存在闰盘，相邻细胞之间可以通过缝隙连接（gap junction）处的细胞间通道发生相互联系。细胞间通道可允许分子量小于1000的物质通过，并构成细胞间的低电阻区，具有高度的通透性，兴奋可以局部电流的形式通过这些低电阻区直接进入相邻细胞，在细胞间迅速传播，实现同步性活动，使整个心室（或整个心房）构成一个功能性合胞体，由于心房和心室之间有结缔组织相隔离，在正常情况下，二者间除通过房室交界相互连接外，并无其它心肌纤维相互联系，故心房和心室各自构成一个功能单位。,（2）兴奋通过特殊传导系统的有序传播：虽然心肌细胞间存在直接电传递，但兴奋在心脏内的传播并非杂乱无章的，而是通过传导速度较快的特殊传导系统完成的。在正常情况下，由窦房结产生的兴奋通过心房肌传播到左、右心房，同时沿由心房肌组成的“优势传导通路”迅速传播到房室交界区，经房室束、左和右束支、浦肯野纤维网传播到心内膜侧心室肌，再通过心室肌将兴奋由心内膜侧向心外膜侧的心室肌扩播，引起整个心室兴奋。,（3）心脏内兴奋的传导速度：由于各种心肌细胞的传导性高低不等，兴奋在心脏各个部位传播的速度不相同。 在心房，一般心房肌的传导速度较慢，约为0.4mS，而“优势传导通路”的传导速度较快，约为1.0-1.2ms，窦房结的兴奋可由此途径较快地传播到房室交界区。 心室内传导系统的传导速度最快，为2-4mS，比心室肌的传导速度（约1m/s）快得多，且末梢浦肯野纤维呈网状分布于心室壁，使由房室交界传入心室的兴奋能迅速传遍左，右心室，保证全部心室肌几乎完全同步收缩，产生较好的射血效果。若心室内兴奋传导速度降低，心室肌不能产生同步性收缩，其泵血效率可降低20-30%。,房室交界区细胞的传导性很低，其中又以结区传导最慢，传导速度仅0.02mS，在人类，房室交界区约2.2mm长，但兴奋在此处传导耗时达0.1s，而兴奋由窦房结传到房室交界边缘及在整个心室内的传播，分别仅耗时0.06s。兴奋在房室交界区传导速度缓慢而使兴奋在此延搁一段时间的现象称为房室延搁（atrioventricular delay）。 房室延搁使心室的收缩发生于心房收缩完毕之后，因而不致产生房室收缩的重叠，有利于心室充盈和射血。,1.传导速度浦氏纤维(4m/s) 束支(2m/s) 心室肌(1m/s) 心房肌(0.4m/s) 结区(0.02m/s),2.传导时间 心房内房室交界心室内 (0.06s) (0.10s) (0.06s),心脏内兴奋传导的速度,（4）特殊传导系统对高频率兴奋的过滤保护作用：房室交界的细胞产生慢反应动作电位，其不应期持续到复极化完毕之后，当心房传来较高频率的兴奋（如室上性心动过速、心房颤动等）时，必定有一部分兴奋落在房室交界的不应期内而不能下传，因而可减少异常的心房节律对心室节律的干扰，保证心室有足够的充盈时间和行使泵血功能。 例如当心房以200次/分钟的频率兴奋时，大约只有一半的兴奋能下传到心室，使心室率维持在100次/分钟左右。在心室浦肯野纤维网的远端，兴奋时动作电位的时程和有效不应期都很长，对经房室交界下传的过早兴奋也有过滤保护作用。这一保护作用在心率较慢的情况下尤为明显。由于浦肯野细胞的动作电位时程和有效不应期的长短随心率的增快而缩短，故兴奋频率增快时，浦肯野纤维的保护效应降低。在一定范围内，房室交界细胞的有效不应期不随心率增快而缩短（甚至反而延长），故在高频率兴奋的情况下，主要由房室交界来过滤保护心室节律。此外，末梢浦肯野纤维的不应期长，也可防止心室肌的兴奋向浦肯野纤维逆向传播， 可见，心脏内兴奋的传播途径和特殊传导系统的功能特点，对于保证心脏各部分有序、协调地进行收缩活动具重要意义。,2决定和影响传导性的因素 心肌传导性的高低取决于心肌细胞的结构特点和电生理特性： （1）心肌细胞的结构：肌细胞的传导性也是以其电缆特性为基础的，包括膜电阻、膜电容以及细胞内电阻和细胞外电阻等。纵向的细胞内电阻受细胞的直径及闰盘处细胞间通道的数量和开放状态的影响。细胞直径较大，则细胞内的电阻较低，空间常数较大，即兴奋部位的电位变化所引起的电紧张扩播范围较远，局部电流向前影响的范围较大，传导速度较快。心房肌，心室肌和浦肯野细胞的直径大于窦房结和房室交界的细胞，其中末梢浦肯野细胞的直径最大，兴奋传导最快；而窦房结细胞的直径较小（约5-10m），传导速度较慢，结区细胞的直径更小（仅3m），传导速度最慢。另一方面，房室交界的细胞间通道数目较少，纵向细胞内电阻较大，局部电流难以从一个细胞进入相邻的细胞，故传导速度很慢。 在心肌细胞受损、细胞内Ca2+或H+浓度过高等情况下，细胞间通道将关闭，导致细胞间兴奋传导减慢。,（2）0期去极化的速度和幅度：虽然心肌细胞的结构可影响心肌的传导性，但在通常情况下，心肌细胞的电生理特性是决定和影响心肌传导性的主要因素。心肌细胞兴奋的传播和神经纤维一样，也是通过形成局部电流而实现的。 0期去极化是产生局部电流的动力，在决定传导性方面起着重要作用。0期去极的速度愈快，局部电流的形成也愈快，可促使邻近未兴奋部位膜迅速去极化并达到阈电位水平，故兴奋传导愈快。 0期去极的幅度愈大，兴奋部位与未兴奋部位之间的电位差愈大，形成的局部电流也就愈强，向前影响的范围也愈广，兴奋传导愈快。反之，则传导减慢。窦房结及房室交界区为慢反应细胞，其0期去极化的速度慢、幅度低，故传导速度慢。,在快反应细胞，0期去极的速度和幅度取决于膜去极化达到阈电位水平后Na+通道开放的速度和数量。 Na+通道被激活后开放的速度和数量称为Na+通道的效率或可利用率，Na+通道的效率是电压依从性的，取决于临受刺激前的静息电位值。若以0期去极化最大速度反映Na+通道的开放速度，以膜电位值作为横坐标，分析不同膜电位水平时Na+通道激活开放的速度，可得到膜反应曲线。膜反应曲线呈S形。,膜反应曲线 （membrane responsiveness curve）,在心室肌细胞，当膜电位在正常静息水平（-90mV）时，膜受刺激后0期去极化最大速度达500Vs，但若增大膜电位值，0期去极化速度并不因膜电位的增大而相应增加。膜电位绝对值降低时，0期去极化速度降低，当膜电位值降低至-55mV时，0期去极化速度几乎为零，即Na+通道处于失活状态，不能开放。 上述这种现象称为Na+通道效率的电压依从性下降。除静息电位外，Na+通道的开放速度还受一些药物的影响。苯妥英钠可使膜反应曲线向左上方移位，即提高传导性；奎尼丁则相反，使膜反应曲线向右下方移位，即降低传导性。 同样，由Na+通道开放数量所决定的0期去极化幅度也依从于静息电位值。在正常静息电位下，Na+通道开放速度快，开放数量多，动作电位0期去极化速度快，幅度高；若静息电位绝对值降低，则动作电位0期去极化速度减慢，幅度降低。当膜电位降低至-55mV而使Na+通道全部失活时，则膜丧失产生快反应动作电位的能力，但由于此时Ca2+通道尚未失活，仍可产生由Ca2+内流所产生的慢反应动作电位，其传导速度也明显减慢。,改变浦氏纤维细胞外钾时对动作电位的影响,由于0期去极化的幅度和速度主要取决于发生兴奋时的膜电位水平，在某些疾病情况下，可因膜电位水平降低而导致传导减慢或传导中断，这两种情况统称为传导阻滞（conductio b1ock）。 若不同部位心肌的膜电位因病变轻重不等而降低的程度不一，在兴奋传导过程中可因前方组织的膜电位越来越低而使传导速度越来越慢，称递减性传导（decremental conduction）。膜电位的降低可由复极化不全或部分去极化引起。 如果当期前兴奋传来时（如房性早搏），前一动作电位尚处于3期复极之中，则可因膜电位低而使传导减慢，称为3相阻滞（phase 3 block）。 高血钾、心肌缺血等都可引起心肌的部分去极化，使膜电位降低而传导减慢。此外，自律细胞由于4期自动去极化，膜电位逐渐降低。心动过缓时，在一个长的间歇期后才有兴奋传导到这些部分去极化的区域（ 如房性逸搏），也可导致传导减慢，称为4相阻滞（phase 4 block）。,（3）邻近的未兴奋部位的兴奋性：兴奋的传导是细胞膜依次产生兴奋的过程，它是由已兴奋部位与邻近的未兴奋部位之间的电位差产生的局部电流刺激邻近未兴奋部位的结果。